经典老药华法林的故事 （原创）

(美新版房颤指南《心房颤动（房颤）患者治疗指南（2014版）》指出,阿司匹林降低房颤患者卒中风险作用不大，推荐口服抗凝药包括：华法林（INR 2~3)(A级).达比加群(B级）.利伐沙班（B）或阿哌沙班（B级）。华法林的抗凝地位仍然稳居第一，达比加群现处于风口浪尖。就让我们重温经典老药华法林的故事）

有人说，挫折使人发现真理，痛苦使人发现药物。

那么，抗凝药华法林是如何发现的呢？

你也许不知道，正是一批批牛羊的死去，一个个农场主面临破产的痛苦，引起了一个化学家的关注，经过多少个日日夜夜的反复试验，才造就了华法林横空出世。你也许没有想到，华法林最初是以老鼠药登台亮相的，从“毒药”到心血管医生手中“王牌武器”，它是如何华丽转身的？

它的英文名字Warfarin是怎么来的？美国前总统艾森豪威尔和华法林之间又有什么关系？

让我们穿越时空，来到上世纪的北美地区威斯康辛州，华法林有趣的故事就是从那时那里开始的。

三叶草剧毒之谜

上世纪20年代初，加拿大和美国北部的农场主们发现许多牛羊得了一种奇怪而又相似的疾病，外伤或者小小的手术都会导致牛羊出血不止而死去，似乎这是一种流行疾病，因为几乎就在同时，北美地区的大批牛羊都得了这种疾病。

为查明真相，加拿大兽医弗兰克·斯科菲尔德（Frank Schofield）到处奔波进行流行病学统计，最后得出结论认为是腐烂变质的三叶草（Sweet Clover，也称苜蓿）是罪魁祸首，1924年他就此发表论文并称之为“三叶草病”。

三叶草具有独特的香味，在北美地区长势良好，是牛羊绝佳的饲料，它还能增加土壤的氮含量，使土地肥沃，因此成为农场最受欢迎的牧草。但勤劳的农场主收割大量的牧草堆积库存时，由于那一年冬天温暖而潮湿（题外话：北美地区阳光偏少，因此那儿的人体内活性维生素D少，也是著名的佝偻病高发区），这些三叶草很容易发霉变质。

斯科菲尔德因此推测，这些发霉的三叶草造成了牛羊的出血不止，他又把新鲜和发霉的牧草分别喂给兔子，结果吃发霉牧草的兔子发生了异常出血，而吃新鲜牧草的兔子则安然无恙，从而证明了自己的假设，但三叶草的什么成分有剧毒仍然是个谜。

教授成功破解谜团

1933年，年仅32岁的化学副教授卡尔·保罗·林克（Karl Paul Link）正在威斯康辛州立大学从事植物药学研究，农场主阿德.卡尔森找上门来，他带来了一头出血不止而死亡的母牛，还有一堆三叶草，他要请教授帮忙拯救他们的三叶草，因为买不起别的牧草了。林克也很想帮助卡尔森，因为这一地区的农场主们都在为此发愁。

林克很快查阅到加拿大兽医斯科菲尔德关于“三叶草病”的论文后，于是便建议牧主不要再喂牛发了霉的三叶草，从此，三叶草走进了林克教授的生活。

在威斯康辛校友基金会的资助下，他开始带着博士生斯塔曼（Stahlman）等人一起，专门从发霉的三叶草中提取化合物，目标就是找到能导致血液不凝固的神奇物质。

历经7年的艰辛努力，1940年林克终于从这些发霉的牧草中最终分离出了具有抗凝血作用的物质，确定了它的结构并能进行人工合成，命名为“双香豆素”，直至今天，双香豆素类药物仍被作为重要抗凝药物类别写进药理学教材。当然，此刻的林克教授和他的博士们都没有想到这一点，因为活性化合物到真正的药物之间还有一段不小的距离。

至此，人们知道了三叶草剧毒的真相，原来，三叶草含有的香豆素使之具有香味，单个的香豆素成分并无毒性，而一旦腐烂变质后，在霉菌的作用下发生化学反应成生了双香豆素，双香豆素分子结构与维生素K 相似，它能够与维生素K竞争，干扰后者在肝脏合成凝血因子过程而发挥抗凝作用,它进入牛羊体内后导致其出血不止而死亡。

此后林克和他的团队继续合成了多个双香豆素结构类似的化合物，它们之中抗凝效果强弱不一。

华法林横空出世

1945年，林克教授因胸膜炎休假半年，但他仍然对双香豆素念念不忘，也许他很想把自己的团队合成的化合物转化为能赚钱的产品，于是在休息的日子里，一个做老鼠药的想法萌生了。

当时毒力强大的鼠药就是氰化物了，显然氰化物对人的危险性太大了，而且氰化物能迅速杀死老鼠，老鼠生性警惕，一旦发现同类吃过某种东西之后立刻死掉，其他老鼠就不会再碰这种食物了。因此林克认为理想的老鼠药应当是毒力强大而又不伤害人和其他家禽、宠物的化合物，而且能缓慢起效，比如老鼠今天吃了，明后天才死去，这样凭老鼠的智商就不会起疑心。

于是他把实验室自1940年以来合成的双香豆素化合物以及相关数据反复研究，又经过三年的筛选改进，终于在1948年合成了符合要求的新型老鼠药——华法林，之所以命名为Warfarin，是由于林克的项目由威斯康辛校友基金会（Wisconsin Alumni Research Foundation）资助，Warf就取自首个字母而来，arin则取自香豆素（Coumarin）。

之后的几年里，华法林在鼠药领域一直独占鳌头，为人类的除鼠事业作出卓越贡献，作为拥有华法林专利权的林克、斯塔曼和威斯康辛校友基金会也获得丰厚的回报。

从鼠药到抗凝药的华丽转身

据说在1950年一名美国士兵吃下鼠药华法林企图自杀，可他并没有很快死去，在被送去医院注射维生素K后，他完全康复了，这个意外事件证明了华法林确实对人毒性小，同时也提示人们华法林可以用于人体。

其实在这之前，双香豆素已经进入临床，作为抗凝药物，由于可以口服，它常被医生用于替代肝素（肝素的特点是起效很快，但只能注射，对于需要长期使用的病人而言就显得非常不方便）。

如今，华法林比双香豆素药效更强大，其抗凝作用也一样能被维生素K所阻断，更重要的是，华法林比双香豆素更加安全，于是华法林用于临床治疗的实验在医院开展起来，终于在1954年，美国FDA批准华法林作为药物用于人体。

而就在此时，林克还很担心：医生们愿意把华法林这个过去的老鼠药开给自己的病人吃吗？据说在1953 年，苏联领导人斯大林病逝，根据其死亡前的出血症状，美国情报机构认为，纯的华法林是白色无味粉末，很适合用来下毒，可能是贝利亚和赫鲁晓夫用华法林毒死了斯大林。林克很担心人们的心中华法林仍是毒药。但事实证明林克的担心是多余的，华法林很快就取代了双香豆素成为医生抗凝口服药的首选。

恰好在1955年，美国总统艾森豪威尔心脏病发作，他正是服用华法林进行抗凝治疗，这使得华法林名声大震，口服抗凝药物的历史也就此进入了华法林时代。

林克与基金会的传奇

值得一提的是，林克和他的研究伙伴因为华法林的专利权获得大量资金，而他们又无偿地把资金投入到威斯康辛校友基金会以资助其他科研项目。

林克本人在50年代之后继续从事华法林以及其它植物化学的研究，他同时也是一名教育家，培养了55名博士和43名硕士生，当中有多个科研领域的领军人物，其中摩尔博士后来因为发现了DNA双螺旋结构成为诺贝尔奖获得者。林克1971年从威斯康辛大学退休，1978年因为心衰去世。

威斯康辛校友基金会成立于1925年，作为非赢利组织，佝偻病研究项目正是在它的赞助下于上世界40年代成功完成，该项目重大发现是照射紫外线能促进人体内维生素D3的合成，从而促进钙的吸收，使人不再缺钙患病。

哪些疾病需要用到华法林抗凝治疗？

正常的情况下，血液在心脏及血管中通畅地、不停地流动着，不存在血液与血管外组织的直接接触，不存在血液与异物的直接接触，也不存在血流受阻或停滞。当这三个“不存在”中的任何一个“存在”时，凝血过程被激活，血栓形成。心血管手术后，外来的异物直接接触血液，受到创伤、失去血管内皮细胞覆盖的组织暴露于血管腔内或心腔内，房颤或室壁瘤导致局部血流缓慢甚至停滞，这些都会导致心脏或血管内血栓形成。另外，体质的原因或外科手术的刺激导致的血液高凝状态也可以导致血栓形成，华法林具有抗凝作用，所以被用来防止人体内血栓的形成。

目前常见的需要接受华法林治疗的情况有：植入了人工心脏机械瓣膜，心房纤颤，深静脉血栓，肺动脉栓塞，静脉系统植入了人工血管（如全腔静脉-肺动脉吻合术），周围动脉植入人工血管，心肌梗死合并巨大室壁瘤有心室内血栓形成可能，抗磷脂抗体综合征。  

为什么说华法林是“钢丝上的舞者”？

从华法林的历史可以看出，华法林有引起出血的致命危险，但另一方面，如果华法林剂量不足，形成血栓一样可以危及生命。这就使得华法林治疗如同走钢丝一般，要小心翼翼保持平衡，才能平安到达治疗目标。人们后来还发现，华法林的药物疗效会受到诸多药物和食物的影响，年龄、人种甚至人与人之间的基因差异也会导致药效不同。

就食物来说，有些食物可增强华法林的抗凝效果。如大蒜、葡萄柚、芒果、鱼油可增强华法林的抗凝作用，而有些食物可减弱华法林的抗凝效果，如富含维生素k的食物菠菜、花菜、甘蓝、胡萝卜、蛋黄、猪肝、绿茶等,均可使华法林抗凝作用下降，鳄梨、豆奶、海藻等通过改变华法林代谢,并影响其吸收,减弱华法林抗凝作用，人参和西洋参等含有人参皂苷,也可诱导肝脏相关药物代谢酶,增加华法林代谢,从而减弱华法林的抗凝作用。

目前国外有这样的网站 (如www.warfarindosing.org)，可以帮助病人计算华法林的剂量。但欧美人的体质和我们中国人显然差别很大，我们不能据此计算华法林用药剂量，我们目前最主要的工具是通过检测凝血功能确定华法林治疗剂量是否合适，当然，频繁地抽血化验确实很不方便，这也是导致我国众多心脏病患者放弃华法林抗凝治疗的主要原因之一，但是，只有客观的凝血功能指标，才能以不变应万变，华法林才能尽情地在钢丝上舞蹈，恰当好处地在人体内发挥抗凝作用。我们也呼吁国内加强医疗卫生投入，让我们的医生能有条件设计出跟国外一样的计算网站，方便国人安全有效地使用华法林。