妊娠剧吐及其用药选择

        恶心和呕吐是妊娠期常见的症状，尤其是妊娠早期，称为早孕反应。但有少数孕妇的恶心呕吐严重，且持续时间较长，以致影响进食和食物的吸收，导致营养不良、水电解质紊乱、酸中毒等，若不及时纠正，进一步使孕妇体重下降，出现脱水状态，临床上称之为妊娠剧吐（hyperemesis gravidarum）。妊娠剧吐的病因尚未完全清楚，可能与孕妇的精神、神经以及内分泌改变有关。治疗主要以饮食调节、支持、镇静、镇吐为主。
[相关药物]
1．地西泮（Diazepam，安定，或苯甲二氮卓）
地西泮是最常用的苯二氮草类抗焦虑药，其主要有活性的代谢产物为去甲基安定或替马西泮。地西泮具有抗焦虑、镇静、催眠、抗惊厥、抗癫痫等作用；并具有间接扩张小动脉、静脉作用，使周围血管阻力降低，冠状动脉血流增加，左心室舒张末期压力下降，氧耗量减少。
地西泮易通过胎盘。对孕妇静脉注射地西泮后5～10分钟，脐血中的浓度接近母体的血浓度。有文献报道地西泮在胎儿循环中有积聚作用，胎儿循环中的浓度可以达到母血的1～3倍。妊娠晚期应用地西泮可以使胎心率变异性降低、胎动减少。
2．苯巴比妥（Phenobarbital，鲁米那Luminal）
苯巴比妥为长效巴比妥类，小剂量镇静，中剂量催眠，大剂量抗惊厥作用，用于治疗失眠；麻醉前给药；癫痫大发作持续状态；诱导葡萄糖酸转移酶活性，防治新生儿核黄疸；增加胆汁量，使肝细胞排泄胆红素增加。
苯巴比妥能通过胎盘，进入胎儿体内，分布于胎儿的各组织器官中，以胎盘、胎脑组织中的含量为最高。孕妇口服后，脐血中的浓度与母血浓度相近。
妊娠晚期应用本品可能与新生儿出血性疾病有关，联合应用维生素K，能降低极低体重儿的颅内出血的发生率。
孕妇长期服药可导致胎儿成瘾。其新生儿可能出现戒断症状。
3．维生素B6（Vitamin B6，吡多辛，Pyridoxine）
维生素B6在自然界中有三种形式，即吡多醇、吡多醛（Pyridoxal）和吡多胺（Pyridoxamine）。在小麦和豆类等谷物种子的外皮和包心菜中含量丰富，蛋黄、鱼、肉和肝中含量也较多。维生素B6作为一种辅酶参与氨基酸、糖类和脂肪的代谢，维生素B6能促进氨基酸的吸收和蛋白质的合成，亦能影响脂肪代谢。用于维生素B6缺乏症，新生儿维生素B6依赖引起的惊厥。亦可用于低色素性小红细胞性贫血。美国FDA标准中建议孕妇每日需摄人吡多辛2.4～2.6mg。在产科临床，应用本品治疗妊娠呕吐有一定效果。
4．甲氧氯普胺（Metoclopramide，胃复安或灭吐灵）
通过阻滞多巴胺受体，对延髓催吐化学感应器有抑制作用，具有强大的中枢性镇吐作用；可促进胃及上部肠段的运动，加快胃内容物排空，止吐作用强。故甲氧氯普胺具有中枢镇吐作用外，还可调节胃肠运动功能。对中枢神经系统其他部位的抑制作用轻微，故较少引起催眠作用。本品能刺激催乳素分泌，故有一定的催乳作用。用于肿瘤放疗及化疗引起呕吐、神经性呕吐、胃下垂、胃炎、内耳眩晕等原因引起的恶心、呕吐；对消化不良、食欲减退亦有效。
甲氧氯普胺能通过胎盘，妊娠足月时，脐血／母血中药物浓度比值为0.57～0.84。在产科临床，本品曾用于治疗妊娠呕吐，未发现对胎儿有致畸作用。从以上结果可见，甲氧氯普胺无致畸作用。
5．美可洛嗪（Meclozine，氯苯甲嗪Meclizine HyLydrochloride，敏可静）
氯苯甲嗪属H1抗组胺药，对预防和治疗晕动病有效，亦用于治疗妊娠呕吐。
对现有关于妊娠妇女的流行病学资料进行复习之后，美国FDA的结论是没有必要对敏可静在妊娠期使用进行限制或者提出妊娠期用药警告。
同其它抗组胺药物一样，产前2周内应用本品，可能增加新生儿发生晶状体后纤维组织形成。
6．异丙嗪（Promethazine Hydrochloride，普鲁米近，或非那根Phenergan）
异丙嗪为氯丙嗪的衍生物。与其它酚噻嗪类药物不同，异丙嗪除了具有强大的中枢胆碱能阻滞活性外，还具有明显的抗组胺活性。本品在产科临床用于治疗妊娠呕吐和分娩期镇痛，可与其它麻醉性镇痛药伴用。一般认为，孕妇应用本品并不增加胎儿畸形率。
在孕晚期，异丙嗪能迅速通过胎盘。静脉注射本品后1.5分钟，药物即能在脐血中检测到。用药后15分钟，脐血中药物浓度同母血相等，并维持至少4小时之久。有些学者发现孕妇于分娩期应用本品可使新生儿呼吸受抑，但多数学者认为无这种不良影响。异丙嗪还曾用于治疗由抗红细胞同族免疫作用和由Rh同种免疫作用引起的胎儿水肿，剂量最高用至每日6.5mg/kg。近年有学者认为这种治疗方法对胎儿利弊兼备，未必妥当。
7．苯海拉明（Diphenhydramine，苯那君Benadryl）
苯海拉明是抗组胺类药物，具有拮抗组胺H1受体的作用，从而对抗或减弱组胺对血管、胃肠和支气管平滑肌的作用。本品对中枢神经系统的抑制作用较强，对预防和治疗眩晕、晕动病以及妊娠呕吐有效。孕妇应用本品对胎儿尚属安全。
同其它抗组胺药物一样，产前2周内应用苯海拉明，可能增加新生儿发生晶状体后纤维组织形成。
8．氟哌利多（Droperidol，氟哌啶，达罗哌丁苯）
氟哌利多属于丁酰苯（Butyrophenone）类抗精神病药，是典型的神经安定药。特点为体内代谢快，维持时间短，不良反应少，安全性大。本品的镇静作用较氯丙嗪弱而镇吐作用则较强。
在产科临床，本品曾用于治疗妊娠呕吐，分娩镇痛和剖宫产术时复合麻醉用药，未发现对胎儿有不良影响。
9．甲泼尼龙（Metylprednisolone，甲基强的松龙）
本品适用于风湿性疾病、急进型肾炎、哮喘、器官移植及免疫性疾病等。妊娠剧吐应用该药有效，但其机制不明。在其他药物无效的情况下可以应用本药。
10．维生素B1（Vitamin B1，盐酸硫胺Thiamine Hydrochloride）
维生素B1在糙米、麦麸、大豆等植物中含量较高。维生素B1在体内可起辅酶作用，为糖代谢所必需。孕妇存在维生素B1缺乏的比例较高，在妊娠剧吐的孕妇中由于维生素的吸收受阻，出现严重的维生素B1缺乏，导致Wernick脑病。本品治疗妊娠剧吐的效果不如维生素B6，但在Wernick脑病患者中有特殊的疗效。
[选用原则]
1．妊娠剧吐的治疗中，镇吐治疗一直存在争议，由于于妊娠剧吐好发于妊娠早期，该时期是胎儿组织器官形成和发育的重要时期，应用镇吐药物的安全性特别受到重视。
2，维生素B6是治疗妊娠剧吐首选药物。Sahakian等的报道维生素B6（25mg，每8小时一次）能使所有孕妇的呕吐次数减少，且使严重的妊娠剧吐的症状缓减。由于妊娠期应用维生素B6尚未发现明显的致畸作用和其他的不良反应，故是治疗妊娠剧吐首选的药物。以往最常用的治疗妊娠期恶心、呕吐的药物有抗敏安和维生素凰合用；近年来，由于怀疑存在畸作用不再提倡。
3．胃复安是治疗妊娠剧吐安全、有效的药物。在过去的30年里，欧洲人喜欢应用胃复安（Metoclopramide），且应用人类最大剂量的12～250倍于动物实验均无明显的致畸作用，有关人类应用亦无致畸作用的临床报道。
4．其他的镇吐药物有抗组胺药（如美可洛嗪）和酚噻嗪类衍生物（如异丙嗪）等。当病情严重，其他药物无效时，可以考虑应用。Nageotte等联合应用氟哌利多和苯海拉明治疗妊娠剧吐，结果发现疗效显著，使住院率下降，住院的时间缩短；且母胎的预后与对照组之间无明显的差别。
5．经以上药物治疗无效的情况下，可考虑应用肾上腺皮质激素。Safari等报道妊娠剧吐患者经一般治疗2周，症状无明显缓解者，应用甲泼尼龙短期治疗，2天后恶心呕吐症状明显好转。
6．妊娠剧吐持续较长时间后，需要加用维生素B1，一旦出现Wernick脑病，首选维生素B1。
[注意事项]
1．地西泮
片剂2.5mg、5mg。注射剂10mg/2ml。
用法：口服，2.5～10mg/次，每日2～3次；深部肌注，10～20mg/次，每日1次或按需使用。
副作用及注意点：
（l）由于动物实验有致畸作用，临床试验未发现类似作用，因此，妊娠早期慎用，在病情严重或其他药物无效时可用本品。
（2）肝功能不全、颗粒细胞减少、青光眼、重症肌无力等疾病患者慎用。
（3）突然停药，可能有戒断症状出现。
（4）避免与单胺氧化酶或吩噻嗪类药物合用。
（5）静脉注射速度宜慢，并注意呼吸情况。
2．苯巴比妥
片剂：10mg，15mg，30mg，100mg；注射剂：50mg，100mg，200mg。
用法：口服，0.03g，每日三次。
副作用及注意点：
（1）有头晕、困倦等后遗症，过敏体质者可导致严重的皮疹；长期应用可导致耐药性和成瘾性；长期服用可导致骨质软化，孕妇长期服用可导致胎儿成瘾。
（2）长期服用要随访血钙和碱性磷酸酶，有异常者服用维生素D。
（3）肝、肾、肺功能不全者，呼吸中枢抑制者慎用。
（4）与肝酶抑制剂或单胺氧化酶合用，能减慢本品的代谢，延长作用时间，因此要减量。
（5）与催眠、镇静药物合用，或饮酒，可增强其中枢抑制作用。
（6）注射制剂配成溶液后药性不稳定，不能放置较长时间。
（7）注射制剂不能与酸性药物合用。
3．维生素B6
片剂：10mg；注射剂：25mg/ml，50mg/ml，100mg/2ml。
用法：口服1次10～20mg，3次／日。皮下注射：肌注静注1次50～100mg 1日1次。
4．甲氧氯普胺
片剂：5mg/片；注射剂：10mg/1ml。
用法：
（l）口服：每次5～10mg，3次／日，饭前服。
（2）肌注：10～20mg，每日剂量一般不超过0.5mg/kg。
副作用及注意点：
（1）过量出现便秘、腹泻、皮疹、溢乳、眩晕、乏力及锥体外系反应，如突然斜颈。面部肌肉抽动、发音困难、共济失调等。
（2）忌与抗胆碱类药物合用，以免药效减弱。
（3）遇光变黄时毒性增大，不可使用。
（4）注射后偶可引起体位性低血压。
（5）忌与吩噻嗪类药物如盐酸氯丙嗪等药物合用。
5．美可洛嗪
片剂：25mg。
用法：口服：每次25mg，1～3次／日。
副作用及注意点：
（l）有嗜睡、视力模糊、乏力等反应。
（2）长期应用可能增加新生儿发生晶状体后纤维组织形成。
6．异丙嗪
片剂：12.5mg，25mg；注射剂：25mg/1ml，50mg/2ml。
用法：
（1）口服：每次12.5～25mg，2～3次／日。
（2）肌注或静滴：每次25～50mg，每天最大剂量可达6.5mg/kg。
副作用及注意点：
（1）困倦、嗜睡、口干等副作用，偶有胃肠刺激症状及皮炎。
（2）不宜与氨茶碱混合注射。
（3）肝功能减退者慎用。
7．苯海拉明
片剂：25mg，50mg；注射剂：20mg/1ml。
用法：
（l）口服：每次25～50mg，2～3次／日。
（2）肌注：每次20mg，1～2次／日。
副作用及注意点：
（1）有头晕、头痛、嗜睡、口干、倦乏等反应，停药或减量后消失。
（2）驾驶员在工作时不宜使用。
（3）偶可引起皮疹、粒细胞减少，长期应用6个月以上可导致贫血。
8．氟哌利多
注射剂：5mg/1ml。
用法：肌注，每日10～30mg，分1～2次；静注2.5～5mg，缓推。
副作用及注意点：
（1）本品用于治疗妊娠呕吐，分娩镇痛和剖宫产术时复合麻醉用药，临床试验未发现对胎儿有不良影响。
（2）有轻度的血压下降，心动过速，术后嗜睡，精神和锥体外系反应等。
（3）本品应在具有氧气和复苏设备的条件下使用。
（4）与其他中枢神经抑制药合用时，药效增加，剂量应适当减少。
（5）肝、肾功能不全的孕妇慎用。
9．甲泼尼龙
片剂：2mg，4mg；注射剂：40mg。
口服：每次16mg，每天3次，共3天。
副作用及注意点：
（1）由于肾上腺皮质激素可能存在对胎儿的不良作用，临床应用要慎重。
（2）长期应用不能马上停药，要逐渐减量。
（3）有抑制炎症的作用，可能发生细菌感染的患者加用抗生素。
（4）有胰岛素抵抗作用，糖尿病合并妊娠的患者慎用。
（5）严重真菌感染、心力衰竭、肾功能不全者慎用。
[建议]
1．除了药物治疗，妊娠剧吐还需要其他的支持治疗，如充分的休息，丰富的营养，以及精神治疗等。
2．严重的妊娠剧吐可导致肝功能异常，在治疗前要与肝炎合并妊娠鉴别。
3．妊娠剧吐久治不愈，维生素B1缺乏，一旦出现神经、精神症状，要考虑Wernicke脑病和Korsakoff精神病等并发症。主要表现为眼球震颤、视力障碍、步态和站立姿势受影响；遗忘性精神症状，急性期语言增多，以后逐渐减少，精神迟钝或嗜睡等。一旦怀疑本病，需要及时终止妊娠及大剂量的维生素B1治疗。