Blood:多肽药物有望同时治疗罕见贫血和红细胞增多症

　　2016年5月11日讯 /生物谷BIOON/ --最近一项新研究发现一种叫做minihepcidins的人工合成多肽可能对两种严重的血液疾病具有潜在治疗作用，这两种疾病分别是β-地中海贫血和真性红细胞增多症。虽然这两种疾病对红细胞生成具有相反的影响，但是minihepcidins能够帮助重新恢复正常的红细胞水平，缓解脾脏异常增大。同时在β-地中海贫血症中，该药物还可以控制铁离子的过量积累，避免铁离子过量造成的严重毒性作用。

　　"一种化合物同时治疗两种截然不同的疾病似乎违反我们的直觉，但是通过限制铁离子吸收，这种化合物确实可以在动物模型体内将红细胞水平正常化。如果这些临床前结果能够转化到人类身上，将为这两种血液疾病的治疗提供新的治疗选择。"文章作者Stefano Rivella这样表示。

　　近日相关研究结果发表在国际学术期刊Blood上。

　　minihepcidins是一种经过修饰的铁调素类似物，它能够模拟铁调素调控铁离子的功能。minihepcidins比全长的铁调素更小，但是其在动物体内具有长期稳定性和持久的生物学活性特点。之前研究发现minihepcidins治疗能够阻止血色素沉积症小鼠模型中发生的铁离子过载。

　　在这项研究中，研究人员利用β-地中海贫血和真性红细胞增多症小鼠模型研究了minihepcidins对这两种疾病的治疗作用。在β-地中海贫血症疾病中，基因突变损伤了血红蛋白合成，影响了红细胞携带氧气的能力进而导致贫血症的发生。但是由于铁调素含量较低，机体仍然持续积累铁离子，这就形成了一种恶性循环--越来越多的红细胞受到损伤，还可能导致肝脏和心脏受到严重损伤。

　　在真性红细胞增多症疾病中，罕见基因突变驱动了红细胞的过度产生，逐渐形成番茄酱样的浓稠状态。这会增加高血压和血栓风险，并可能引起中风。

　　经过细致研究，研究人员发现在年轻的β-地中海贫血症小鼠模型体内，minihepcidins能使红细胞水平正常化，缓解贫血和铁离子过载的情况。而在稍年老小鼠体内，这种化合物能够改善红细胞产生，并且不会干预一种用于清除多余铁离子沉积的螯合药物的作用效果。在真性红细胞增多症小鼠模型中，minihepcidins可以削弱对铁离子的吸收，减少红细胞数目，同时也缓解了脾脏的异常增加。

　　研究人员表示，如果这种多肽药物的治疗效果能够在临床试验中得到成功证明，将为这两种血液疾病的治疗提供一种新选择。（生物谷Bioon.com）

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　　DOI: https://dx.doi.org/10.1182/blood-2015-10-676742

　　Minihepcidin peptides as disease modifiers in mice affected by β-thalassemia and polycythemia vera

　　Carla Casu1, Paraskevi Rea Oikonomidou1, Huiyong Chen2, Vijay Nandi3, Yelena Ginzburg2, Princy Prasad4, Robert E. Fleming5, Yatrik M. Shah6, Erika V. Valore7, Elizabeta Nemeth7, Tomas Ganz7, Brian MacDonald8, and Stefano Rivella1,*

　　In β-thalassemia and polycythemia vera (PV), disordered erythropoiesis triggers severe pathophysiological manifestations. β-thalassemia is characterized by ineffective erythropoiesis, reduced production of erythrocytes, anemia and iron overload, and PV by erythrocytosis and thrombosis. Minihepcidins are hepcidin agonists that have been previously shown to prevent iron overload in murine models of hemochromatosis, and at higher doses to induce iron-restricted erythropoiesis. Here we show that in young Hbbth3/+ mice, which serve as a model of untransfused β-thalassemia, minihepcidin ameliorates ineffective erythropoiesis, anemia and iron overload. In older mice with untransfused β-thalassemia, minihepcidin improves erythropoiesis and does not alter the beneficial effect of the iron chelator deferiprone on iron overload. In PV mice that express the orthologous JAK2 mutation causing human PV, administration of minihepcidin significantly reduces splenomegaly and normalizes hematocrit. These studies indicate that drug-like minihepcidins have a potential as future therapeutics for untransfused β-thalassemia and PV.