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2016年6月1日 讯 /生物谷BIOON/ --近日,发表于国际杂志Nature Communications上的一项研究论文中,来自澳大利亚墨尔本沃尔特和伊丽莎-霍尔医学研究所(Walter and Eliza Hall Institute of Medical Research)的研究人员通过研究,利用机体自身的细胞清除功能发现了一种诱导癌细胞死亡的新型方法;通过利用名为Bak的蛋白质的活性作为清除老化异常细胞的生物性“刺客”,研究人员阐明了这种杀手蛋白杀灭癌细胞的分子机制。
研究人员Ruth Kluck表示,当我们发现可以利用活性Bak蛋白来抑制癌细胞时我们非常高兴; Bak蛋白通常在正常的程序性细胞死亡过程中(细胞凋亡)被使用,而细胞凋亡可以移除机体内部一些不需要的蛋白质,但当其失去功能时,癌细胞就会不断扩散发展。
利用Bak蛋白的三维结构,研究小组发现,一种特殊的抗体可以将自身结合到Bak蛋白上并激活Bak蛋白,从而使得研究人员调查是否可以通过控制Bak蛋白蛋白来有效抑制癌症的发展。Kluck说道,我们非常细胞开发出新型药物来诱导Bak激活从而来治疗诸如癌症等疾病,而这项研究也可以帮助我们后期开发新型疗法直接激活Bak蛋白并且促进细胞死亡。
如今,科学家们已经知道,名为BH3的蛋白质是唯一可以用来激活Bak蛋白的一类蛋白,但研究者又发现了新型的激活位点,下一步他们计划将抗体开发成为药物来靶向作用细胞中的Bak蛋白,同时在活体动物模型中进行检测。未来研究这或许有望利用相同的药物来治疗自身免疫疾病,在自身免疫疾病中,细胞凋亡的崩溃可以促进免疫细胞不恰当地共计机体,因此研究者就可以利用Bak蛋白来杀灭一些对机体有害的细胞。
基于当前研究结果,科学家们或许有望开发出高效个体化的新型疗法,从开发可以携带化疗药物直接进入脑细胞发挥作用的纳米载体,到深入理解癌症发生的机理,科学研究的进步总是在不断驱动科学家们了解疾病发生的本源,而本文研究发现的新型Bak激活抗体或许有望表现出巨大的抗癌潜能。(生物谷Bioon.com)
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doi:10.1038/ncomms11734
PMC:
PMID:
Identification of an activation site in Bak and mitochondrial Bax triggered by antibodies
Sweta Iyer, Khatira Anwari, Amber E. Alsop, Wai Shan Yuen, David C. S. Huang, John Carroll, Nicholas A. Smith, Brian J. Smith, Grant Dewson & Ruth M. Kluck
During apoptosis, Bak and Bax are activated by BH3-only proteins binding to the α2–α5 hydrophobic groove; Bax is also activated via a rear pocket. Here we report that antibodies can directly activate Bak and mitochondrial Bax by binding to the α1–α2 loop. A monoclonal antibody (clone 7D10) binds close to α1 in non-activated Bak to induce conformational change, oligomerization, and cytochrome c release. Anti-FLAG antibodies also activate Bak containing a FLAG epitope close to α1. An antibody (clone 3C10) to the Bax α1–α2 loop activates mitochondrial Bax, but blocks translocation of cytosolic Bax. Tethers within Bak show that 7D10 binding directly extricates α1; a structural model of the 7D10 Fab bound to Bak reveals the formation of a cavity under α1. Our identification of the α1–α2 loop as an activation site in Bak paves the way to develop intrabodies or small molecules that directly and selectively regulate these proteins.
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