概说阿尔茨海默症

　　本文写于2012年，作者安婆婆，科学松鼠会成员

　　最近给家里打电话，爸妈感叹说一年一年过得真快。我也感觉出来，已过花甲的他们渐渐有了一些“老人心态”，偶尔开始担忧起一些老人病。妈妈抱怨自己的健忘更明显了，即使记在纸上有时也会连纸条一起忘记，然后忧心忡忡地说，希望不要得老年痴呆症啊。

　　电话这头我虽然语气装轻松地说年纪大了没年轻时记得牢是必然的，心里却暗暗没底。也听到过各种关于老年痴呆病人的灰色故事，怎样从健忘发展成智力障碍，怎样地生活不能自理、忘记家人朋友，甚至忘记自己是谁。到底什么样的症状是老年痴呆的前兆？人们是怎么患上这种病的，是遗传的吗？是和不良生活习惯有关吗？患上了还能治吗？可不可以预防？为了消解父母的担忧，也为了解开自己的疑虑，我决定凭着掌握的神经生物学知识到文献堆里翻一翻，看看目前的科学研究对这些问题的回答是什么。

　　老年痴呆和阿尔茨海默症

　　严格说来，人们平常所说的“老年痴呆”多指的是医学上被称为阿尔茨海默症的一种病。因为多数患者是在60岁之后发病，经常伴随智力下降，所以俗称老年痴呆。但实际上能导致老年人健忘和智力下降的疾病不只这一种，因此老年痴呆是个意义更宽泛的说法，我们平时谈论它的时候其实是在说阿尔茨海默症。顺便说一句，患阿尔茨海默症的也不全是老年人，个别倒霉的年轻人也可能患病。有一部韩国电影《我脑中的橡皮擦》，说的就是一位青春女子被这种病夺走记忆的故事。

　　既然阿尔茨海默症不是简单的“老年”加上“痴呆”，那我们怎么知道一个出现类似症状的人确实得了这种病呢？这得通过更详细的观察。医学上，人们根据大量的经验总结出一些典型症状作为判断标准。美国阿尔茨海默症协会把它们归为7个阶段：

　　阶段一：无症状，病人表现一切正常

　　对，别奇怪，当我们的身体细胞开始出现功能异常时，并不是马上就显现在行为上的。这个阶段神经细胞只是异常，还没开始成群结队地坏死，因此病人的认知功能还不受影响。

　　阶段二：非常轻度的认知功能下降

　　这个阶段病人开始忘记一些日常生活中很熟悉的细节，比如熟人的名字、熟悉的地名，自己的眼镜、钥匙之类。都是比较轻微的健忘，周围人不会觉得病人有多异常。

　　阶段三：轻度认知功能下降

　　有一些早期阿尔茨海默的患者在这个阶段被诊断出来。健忘已经到了让人觉得奇怪的地步，包括很明显的忘记人名地名或者日常物品的名称，没法记住陌生的人名，阅读出现障碍，弄丢贵重物品或把它们放在不该放的地方，做事变得无计划无条理性等。值得指出的是，虽然这些已经是比较明显的异常，但并不是出现症状的人都被诊断出阿尔茨海默症。

　　阶段四：中度认知功能下降

　　这个阶段的症状可以成为医生诊断的依据，属于轻度或早期阿尔茨海默症。例如，病人对最近发生过的事没有印象，不能进行较为复杂的心算，忘记一些个人经历，性格变得不积极不主动，尤其是面对一些大的社交场面或者很需要脑力去做的事的时候显得很畏惧等等。

　　阶段五：中偏重度认知功能下降

　　有这些症状的人通常被诊断为中度或中期阿尔茨海默症，他们的记忆和其他认知功能出现大的障碍，开始需要人陪护。病人有可能忘记家庭住址和电话号码，记不得在哪读的小学和中学，搞不清现在是哪个月份或什么季节，不知道自己现在在哪，需要人帮着挑选合适的衣着出门。但他们通常还是记得自己和家人的名字，吃饭如厕也能自理。

　　阶段六：重度认知功能下降

　　这些症状属于中偏重度或中期（对，仍属于中期）阿尔茨海默症。病人的记忆力变得更差，性格变化开始明显，日常生活不能自理。他们可能完全忽略周围的人和事，出现睡眠障碍，吞咽困难，频繁大小便，幻听幻视，神经质地重复某个动作，无目的的闲逛并迷路。在此阶段病人仍知道自己是谁，可能叫不出家人名字，但还能分辨熟人和陌生人。

　　阶段七：极重度认知功能下降

　　这是最后的阶段，属于重度或晚期阿尔茨海默症。病人失去了对环境的感知力，说话和行动都有困难。他们可能念叨一些没有意义的词语或句子碎片，大小便失禁，要人喂饭，走路要人扶，甚至坐不稳、不能抬头或微笑、肌肉僵硬、出现不正常的条件反射等等。

　　值得指出的是，任何疾病的发生都是一个因人而异的渐进过程。实际生活中并不是每个病人都会出现那些列举的症状，症状出现的时间也有个体差异。如果怀疑自己或者身边的人患上了阿尔茨海默症，切忌仅凭网上的信息自行对号入座，而要去医院找医生，让医生根据现代医学的知识和标准来诊断。平均来说，被确诊了阿尔茨海默症的病人存活时间是四到六年，但个体差异很大，从三年到二十年不等。

　　阿尔茨海默症的发病机理

　　以上介绍的是医生们通过什么样的现象来诊断阿尔茨海默症，至于选择治疗途径，还得先深入生理机制去了解了发病原因再决定。出现认知困难的原因显然是和脑部病变有关。在对大量已故病人的脑组织进行解剖研究后，人们发现了两种特别常见的标志物，分别叫做beta-淀粉样斑块和神经纤维缠结。关注阿尔茨海默病的人对这两个词一定不陌生，对，它们就是导致神经细胞坏死的罪魁祸首。大量的细胞坏死使脑组织出现萎缩，特别是破坏了掌管记忆的海马体，这就不难理解为什么病人普遍出现健忘的症状。当坏死和萎缩蔓延到大脑各处时，受影响的就不仅仅是记忆了，越到后期病人的各种认知困难就越严重。

　　在下图里你可以看到上面所说的两个罪魁祸首。位于神经细胞之间的是beta-淀粉样斑块，呈棕色；细胞内部像乱乱的线团一样的是神经纤维缠结。相比之下，正常人的脑组织都看不到这两样东西，要“干净”得多。其实导致那些斑块和缠结的蛋白质在健康的人体内也有，不同的是健康人可以把它们代谢掉，或者让它们保持溶解在细胞液里行使正常的功能；而病人体内这些蛋白缠成一大块沉淀出来，影响细胞生存。

　　【图片译自美国健康援助基金会网站】

　　人们于是也深入研究了导致这些蛋白沉淀的原因，发现是管理蛋白质代谢的酶出了问题。beta-淀粉样蛋白是被两种酶从另一种叫做APP的蛋白上切下来的，而APP在正常人体内都有，维持许多正常功能。这种切割在正常人的细胞中偶尔也会发生，但切出来的beta-淀粉样蛋白很快就被其他的酶分解掉了，不会产生危害。阿尔茨海默病人的细胞里这种切割发生得特别频繁，之前切出来的beta-淀粉样蛋白还来不及分解，新的又来了。它们越积越多，以至于互相之间发生连接形成不能溶解的复合体——你可以想象久了不扫的灰尘聚成絮状的情形。这些复合体集中起来就成了人们在病人脑组织里看到的斑块。

　　聚集在细胞内部的神经纤维缠结来自另一种蛋白，tao。tao蛋白在健康人中本来也有实际的功用，为了正常发挥作用，它得经历一个叫做磷酸化的过程。磷酸化的作用在于保持蛋白质应有的形状，因为蛋白们有一种癖好，非得处在特定的形态才有活性。当负责这个磷酸化环节的酶出了问题，tao蛋白的癖好就难得满足，从而不能跟其他蛋白质相结合，也开始越积越多，最后互相之间也发生连接而缠成一团。tao的复合物是纤维状的，你可以想象毛线搅在一起的情景。这些复合物集中起来就成了上图中细胞内的缠结物。

　　至于是什么造成了酶对这两类蛋白的调控出现紊乱，人们目前还在研究，因为个中机制实在是非常复杂。要把来龙去脉彻底研究透恐怕比警察破案还困难，因为这不是一环扣一环直到有个真凶在最后的情节，而更像是铺天盖地的关系网后面藏着一个多方合作的阴谋。一种酶可能参与多种蛋白的调控，而蛋白质网络也可以反过来影响酶的产生——说到底酶就是一类特殊的蛋白质。除了蛋白之间的相互作用，基因也会在蛋白调控中插一脚，此外还有钙离子的作用，胆固醇等脂类物质的作用，重金属和自由基的影响，斑块堆积导致继发性的免疫反应等等等等……拽这么多名词在这里并不是想搅乱大家的理解，只是试图说明这整套的机制要理清有多么不容易。从阿尔茨海默医生首次将这个病的研究提上日程，到今天已经过去了105年，剩下的路还有多长，恐怕没人敢妄言。

　　治疗和预防

　　阿尔茨海默症目前还是无法治愈的，这是个令人悲伤的事实。但并不是说一定得把病因彻底弄清后才有办法，研究药物的科学家们正和神经生理学家们齐头并进，利用基础研究目前得到的进展寻找出路。

　　例如人们已经知道有一种叫做乙酰胆碱的物质，在大脑中产生，可以增进海马组织的功能。即使目前还没有好的办法阻止斑块和缠结对海马细胞的损伤，我们也可以试着利用乙酰胆碱来减缓受损细胞的死亡。现在市面上有售的安理申（Aricept）、艾斯能（Exelon）、加兰他敏（Razadyne）和盐酸他克林（Cognex）都是通过阻止乙酰胆碱的分解来起作用的。人们还知道被阿尔茨海默症影响的细胞会过多分泌谷氨酸，于是研究出一种专门控制谷氨酸的药，盐酸美金刚（Namenda）。这些药的效果有点像往烧着的房子上喷水，不能把一场大火掐灭在火星状态，但求能帮这屋子多撑些时辰。

　　这场火灾的消防员是科学家、医生和医药公司，其他人基本插不上手。对于旁观的你我来说，也许更有意义的是尽可能多了解预防的方法，当身边真的有人患病时在心理上和行动上都作好准备。

　　主要的预防思路和上面提到的药物治疗思路有点像。虽然我们不知道怎样杜绝斑块和缠结的出现，但我们可以想办法让脑细胞更强健。脑细胞是靠从血液中吸收氧气和养分来维持活力的，如果血液输送不正常，它们也跟着遭殃。高血压、心脏病、中风、胆固醇过高都会增加患阿尔茨海默症的风险。有科学家发现他们调查的阿尔茨海默患者中有80%同时患有心血管疾病。还有研究显示，有些病人的脑中即使出现斑块和缠结，也没有表现出本文开头所列的那些典型症状，科学家们的推论是如果没有引发脑血管异常，脑细胞仍有可能保持活力不坏死。因此保持心血管健康是最可能起到预防作用的方法。合理搭配的饮食、正常规律的作息、定时定量的运动，这些对心血管健康至关重要的良好生活习惯如果有了一定年纪却还没养成的话，就该引起重视，提到日程上来了。另外，多参与社交活动、有意识地多做动脑筋的事也有助于降低患病风险。这是医生们从经验观察中得知的，具体原因尚不清楚。科学家们猜测这些活动能通过刺激脑细胞来保持它们的健康状态。

　　结语

　　人世间最痛苦的事莫过于看着最亲密的人在眼前一点一点地“消失”，自己却无能为力。也许我们对付阿尔茨海默症最需要做的准备是心理准备。唯有了解了相关的科学知识，才知道病魔来临时将会发生什么，才知道有什么是自己能做的该做的，才不会病急乱投医，才有底气和力量去照顾我们最亲爱的人。我想下次打电话的时候，就可以把新看来的这些知识告诉爸妈了，一并告诉的还有一句话，那就是不管发生什么，我们会永远在一起。

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