徐铭恩教授: 生物3D打印在个性化精准医疗中的意义

　　近日，杭州捷诺飞生物科技有限公司董事长徐铭恩教授分享了生物3D打印技术在医疗领域的应用现状与进展，同时对于生物3D打印未来商业模式建立中存在的一些问题和思考进行了探讨。

　　生物3D打印在个性化精准医疗中的意义

　　1、精准医疗的概念可以从广义和狭义两个层面来解读。从狭义层面讲， 精准医疗包括基因测序以及建立在基因测序基础上的基因药物治疗或基因治疗;广义上讲，它是基于解剖学、病理学数据来进行药物、器械的个性化治疗。

　　2、精准医疗应该是从检测到治疗的一个闭环。如果用武器来比拟精准医疗，检测技术就好比枪的瞄准器，包括基因测序、磁共振、B超和CT等精准获取病人个体化病情数据的手段;子弹是精准的药物和治疗器械，医生是扣动扳机的战士。

　　3、生物3D打印技术对于个性化精准医疗的意义就在于提供了精准化的子弹，这种数字化设计制备手段提供了从个体影像学数据制备个性化器械的可能。实现从个体化数据采集到个性化医疗器械设计制造，生物3D打印技术使得精准医疗可以实现闭环。

　　全球生物3D打印在医疗科研和临床应用中的进展

　　助攻科研

　　生物3D打印技术提供了一种可精准控制的制备技术，无论是对于生物材料、干细胞、肿瘤还是发育生物学领域的研究都非常有意义：

　　生物材料：生物材料的制备上，10微米到几百微米级别的材料结构对其生物及物理特性有着巨大影响，但传统的分子链合成和修饰，或宏观层次的盐析法、发泡法和静电纺丝等技术，都不能在这个尺度对材料的制备实现精准设计控制，但生物3D打印却提供了可能。

　　干细胞领域：传统的干细胞培养技术以平面培养为主，不能正确反应干细胞在体内真实三维环境下的状态。而干细胞立体培养条件下会发生基因表达及其它细胞表型的变化，生物 3D打印技术可以为培养的干细胞提供可精准控制的三维结构，并模拟干细胞的外部微环境，为干细胞的研究提供了更多手段。

　　肿瘤学领域：传统体外研究中肿瘤细胞培养一般采用平面培养、微囊培养。而三维培养环境对于肿瘤细胞的影响也很大，比如肿瘤的迁徙、血管化和侵袭转移等。传统研究技术没有办法进行可控结构的制造，3D生物打印技术提供了一种新的研究工具。

　　助力临床

　　辅助诊断和手术模型：

　　在骨科、心内科等复杂手术之前，生物3D打印技术可以制造高仿真的、反应真实病理情况的模型，这对于病情的诊断、复杂手术方案的设计以及手术的练习都有很重要的意义。

　　打印个性化医疗器械：

　　使用不可降解的非植入产品，例如打印尼龙的替代石膏的产品，可以极大提高患者治疗期间的舒适感，加快疾病的恢复;

　　非降解生物相容性的可植入产品，例如用PEEK材料打印颅骨补片，可契合病人缺损部位的结构从而帮助复杂缺损部位的修复，还可附加其它机械力学特性;

　　可降解的植入物，该类产品大多都在临床研究中，目前离临床较近的产品是骨科无机材料植入物，它在宏观上结构可契合患者缺损部位，又可以在微观上设计很多孔洞，方便血管的生成，降解了以后又诱导自身的骨生成;

　　组织细胞替代物，利用自身细胞或者干细胞来打印皮肤和软骨等简单组织进行生物修复，甚至肝脏等复杂脏器，用于临床治疗。这是最具有前景的研究领域，但这个目标的实现可能需要几个阶段。

　　药物开发

　　药物的筛选需要模型，传统筛选模型分为两大类：一种是高通量模型，基于体外的单个酶的活性检测，但高通量模型筛选是脱离体内真实环境的;另一种是动物模型，虽然是体内筛选，但人和动物有种属差异的，疗效和毒性都并不完全等同于人体。

　　如果用人体细胞打印出的器官模型来筛选药物，那么相对于高通量模型，该模型对于生物整体的模拟更为准确，同时相对于动物模型，该模型和人之间没有种属差异，有望提高药物筛选的精准度。另外3D打印技术还可应用于药物控释，通过打印特殊材料、特殊结构、构建特殊拓扑结构等方法控制药物体内释放的位置、释放的动力学曲线等，药物处于更好的释放条件。

　　生物3D打印在医疗领域的应用案例

　　心内介入领域

　　左心耳是胚胎时期的左心房的残留，房颤发生时左心耳扩大，丧失节律性收缩，造成左心耳内血液缓流淤滞，进而形成血栓诱发脑卒中。波士顿科学有一款产品叫做左心耳封堵器，在实际手术设计中，波士顿科学与捷诺飞合作先用患者的个性化数据重建左心耳结构，利用仿真体内左心耳的材料通过3D打印重建制备质感、弹性、大小、结构等都相同的左心耳模型，医生可以在该仿真左心耳模型上试验左心耳封堵器的大小，放置的位置等关键参数，从而缩短手术时间，增加手术的安全性，同时降低手术风险。

　　3D打印的肝脏小组织单元

　　相对于微囊培养模型，该模型更接近于从体内肝组织中切割出的肝脏组织薄片，更为准确模拟体内的真实情况，可用于检测不同药物的肝毒性，筛选出在动物身上没有肝毒性而对人有肝毒性的药物，减少药物公司的损失，同时对患者起到保护作用。该组织单元目前在捷诺飞已实现小批量制备并在一些大型制药公司投入使用。

　　另外，还有很多生物3D打印技术应用于医疗领域的案例，例如3D金属打印髋关节、利用PEEK材料打印来修复额面和颅骨等。

　　生物3D打印技术商业模式现状及未来发展

　　两个前提

　　生物3D打印技术应用于医疗领域商业化的两个必需遵守的前提：

　　敬畏生命——严格按照FDA的要求与标准，敬畏生命，这是探讨生物3D打印乃至整个医疗商业模式的前提，任何放松警惕和打擦边球都可能造成重大后果。

　　有耐心——药物和医疗器械的研发都需要一个很长的周期和大量的资金投入，这是生物医药产业的规律。很多药物疗效和副作用都是需要时间的检验才能体现，因此无论时间上还是投入上都要有耐心，不要急功近利。

　　商业模式发展的思考

　　技术发展是前提

　　跳过技术谈商业模式很难。医疗模型这一领域已经有相对较好的技术体系可以支撑，但也有几个问题需要解决。第一，任何临床应用，即使是最简单的模型，都要有准入;第二，模型也要安全，如果指导手术的模型错了，那么手术可能会被误导;第三，整个医疗发展趋向是要减轻患者的医疗压力，那么谁付费就是要探讨的问题。

　　制造过程的周期和成本问题

　　一个好的模型从数据处理阶段到打印阶段，研发的成本较高。其中付费问题、流程中的数据流问题以及相关政策都有可以探索和改进的地方。

　　定制化医疗器械

　　从FDA审批的角度来说，生物3D打印技术审批可分为两大类。第一类是单纯作为标准产品的制造技术，使用传统商业模式即可;第二类是定制化的医疗器械，其中数据如何收集、怎样转化成产品、产品如何应用于患者等问题都值得探讨和摸索。3D打印技术的应用提供了一种数字化制造技术，可能会优化传统的制造模式，在该领域，可能会有新的商业化模式产生。

　　药物CRO(医药研发合同外包服务机构)

　　大型制药公司有60%-70%的研发外包给其它机构，通过CRO的方式实现。3D生物打印技术应用于药物开发很有发展前景，可以借鉴这种模式。

　　人工器官的制备

　　技术突破是关键，如果技术有突破，器官定制、付费方式等方面可能会有更多值得探索的问题。

　　问答

　　生物3D打印新研发的技术，从研究到最终的商业量产，存在哪些审批机制上的问题?

　　徐教授：FDA把3D打印技术审批分成两大类，第一种，仅作为普通的制备技术，目前这个审批相对没有问题。另外一种作为定制化产品，首先一定要有标准化产品，把产品分为高、中、低风险等不同级别，然后设计不同的临床试验要求。目前，相关审批政策正在制定中，初稿已出，不久的将来肯定会发布。

　　目前，3D打印在医疗领域的作用主要在于牙齿、骨骼和皮肤的打印，但是对一些活体组织如内脏器官等还是一个难点，那么对应这个问题，目前主要的难点在哪?近几年是否有突破的地方?

　　徐教授：难点是多方面的。以肾脏为例，肾小管的表面细胞是紧密连接的，原尿中的物质是选择性透过而被重吸收，而3D打印技术仅仅是将细胞放置到正确的位置上，细胞怎样连接、连接后怎样极化都需要生物学的方式处理。捷诺飞在肝脏打印方面一直在努力，通过3D打印的方式重建肝组织单元目前取得了较大的进展，但将肝组织单元重建成一个整体的肝脏还有很长的路要走。

　　现在模型费用太高，而病人都是自费，而且模型又不是手术必须的，所以病理模型推广困难，如何突破?

　　徐教授：从两个方向都有机机会，首先是技术快速发展，成本快点降低;其次是国家政策的支持，希望国家能将该项目列入医保条目中。

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　　来源：中国3D打印网