精准医疗大杀器CRISPR/Cas9 基因编辑的专利之争-来自科研圈的八卦

　　人类从孟德尔种豌豆到摩尔根饲养果蝇得出现代遗传学定律开始，就开始意识到我们是由基因所决定的，直到上世纪后期，表观遗传学的出现完善了环境对生物个体的影响。至此，基因+环境成为决定我们生物命运的两大主效因素，实现基因定向编辑也成为人类长久以来的梦想。

　　目前精准医疗的风潮如火如荼，其原理就是发现和治疗造成疾病的单基因或者多基因靶位点，而本文提到的CRISPR/Cas9技术就是目前治疗基因突变唯一的最好选择。

　　基因的定向编辑主要分为基因靶向和基因编辑两步，类似于 我国阅兵式上不能缺席“东风”精确制导导弹一样，需要导航定位，也需要携带最后 “boom”的弹头。目前基因编辑已经发展到第三代：ZFNs（锌指核酸酶）、TALENs（转录因子样效应物核酸酶）和CRISPR/Cas9，其中ZFNs由于整合效率高，但构建难度大、费用高；TALENs构建较为简单，但费用依然偏高，均没有达到“多快好省”的要求，所以只是科研内部小范围使用，但是CRISPR/Cas9的出现成为了基因编辑领域的革命性产品，相比前两代，不仅成本低、制作简便而且快捷高效，加上精准医疗大数据的加持，市场之大，难以想象，其背后的专利之争也就在所难免。

　　2012年6月28日，来自维也纳的伊曼纽尔·夏庞蒂埃（Emmanuelle Charpentier）与来自加州大学伯克莱分校的珍妮佛·唐纳（Jennifer Doudna）两人在《科学》杂志上发表文章，确认CRISPR/Cas9系统能够在体外实验中，按照设计“定点”对DNA的特定部位进行切割 [1]。她们认为未来“有潜力利用这个（CRISPR/Cas9）系统，通过操作RNA来对基因组进行编辑” [2]。两个月后，立陶宛的维吉尼古斯·斯基内斯（Virginijus Siksnys）在《PNAS》杂志上发表了类似的研究。这些论文表明CRISPR/Cas9系统作为基因编辑工具的巨大潜力。

左：珍妮佛·唐纳 右：伊曼纽尔·夏庞蒂埃

　　这也就是说，虽然珍妮佛·唐纳和伊曼纽尔·夏庞蒂埃，没有真正造出原子弹，但是已经将原子弹所需要的核裂变和聚变反应的原理研究的清清楚楚，也指明CRISPR/Cas9系统在基因编辑上的应用，但却没有造出原子弹，更没有为其能够造出原子弹的原理申请专利，这就为后来的专利之争埋下了隐患。

　　终于有人用敏锐的商业嗅觉捕捉到CRISPR/Cas9技术可能带来的革命性的颠覆，将该技术应用于哺乳动物细胞内，并为此申请专利。时隔不久，2013年1月3日，《科学》再度刊登了有关CRISPR/Cas9的重磅文章。来自MIT与哈佛的张锋团队首次将CRISPR/Cas9技术应用到了哺乳动物细胞内，并证明CRISPR/Cas9系统能够在几周内建立起小鼠的疾病模型 [2]。论文发表后，张锋将他们构建的系统分享给了数万个研究组，这也让张锋的论文成了CRISPR/Cas9领域内最火的文章 [2]。随后，张锋团队也首次在人体细胞内成功地用CRISPR/Cas9系统完成了基因编辑。

　　2013年10月，张锋所在的Broad研究所提出了一项加急专利申请。2014年4月，张峰团队获得美国专利及商标局的批准，成功以CRISPR/Cas9系统申请到了“操纵DNA序列的系统方法和组成”的专利 [4]。

　　张锋

　　于是，围绕CRISPR/Cas9专利大战的大幕就被拉开了

　　CRISPR/Cas9基因编辑系统能取得今天的成功，绝非一名科学家的功劳。科学突破需要前人的知识技术积累，然而专利申请却并非如此。

　　但夏庞蒂埃与唐纳显然对张锋的专利并不买账。2013年3月，早在张锋递交专利申请前7个月，她们就已递交了专利申请，只是一直在审查之中。加州大学伯克莱分校，以及支持她们的人认为，在当时“先递交者获得专利”的规则下，这项专利应属于她们。

　　支持张锋的人则认为在他申请专利时，规则还是旧版的“先发明者获得专利”。更早显示这项技术能够在哺乳动物中得到应用的张锋，才是这项专利的拥有者，为此张锋还特地找出2012年的实验手稿，以此来证明自己才是专利的所有者。

　　这场互不想让的争执一直持续到2017年2月15日，经过一年多的调查，美国专利及商标局终于做出裁决——三名法官一致认为张锋所在的Broad研究所申请的CRISPR/Cas9基因编辑专利，与加州大学伯克利分校唐娜和夏庞蒂埃的CRISPR/Cas9发现，并不存在冲突（“no interference in fact”）。换句话说，两家申请的专利涵盖并不重复，因此张锋与Broad研究所继续保留在2014年获批的CRISPR/Cas9专利权。

　　三行文字决定了专利权归属

　　业内媒体STAT在一则报道中指出，这短短的四个单词，意味着博得研究所在2014年获得的关键性CRISPR/Cas9专利，与加州大学递交的专利申请有足够多的不同。“我们递交的专利并非首个与CRISPR/Cas9应用相关的专利，但它们是首批描述这一发明用于哺乳动物基因组编辑的专利。”

　　张锋真的是一劳永逸的赢了吗，未必？

　　1、伯克利方面或将继续上诉

　　伯克利方面有两个月时间对美国专利商标局的裁决进行上诉，当然他们也会这样做。Broad研究所的胜利集中于一个关键的区别，即这项专利详细地阐明了CRISPR/Cas9技术如何在真核细胞中使用，而伯克利方面却无法对此阐明，这也就是为何美国专利商标局会裁定双方的发现并不存在冲突。伯克利的研究者在裁决后会很快发声，如果在当前状态下他们获得该专利的话，CRISPR/Cas9的使用将会覆盖到任何细胞之中。

　　2、关于欧洲的专利还尚未确定

　　目前双方在欧洲也提交了类似的专利，而且依然在争夺相应的专利权。专利律师Catherine Coombes表示，欧洲的最终决策或许并不必遵循美国专利商标局相应的裁定路径。基于欧洲的相应法律，欧洲专利局将会选择性地评估是否伯克利提交的专利中描述的广泛性基因编辑系统能够提供足够的动力来促进真核细胞的研究实现质的飞跃，如果欧洲的法官发现的确是这种情况的话，他们或许会裁定伯克利的专利能够覆盖CRISPR/Cas9技术在真核细胞中的应用。

　　3、其它方面也声称自己拥有关于CRISPR/Cas9的专利权

　　来自咨询公司IPStudies的数据显示，目前还有763项和Cas9相关的专利，在这些专利中，有些声称拥有某些CRISPR/Cas9基因编辑方面的专利权，随着时间过去，这些专利的拥有者或许也会试图去维护他们的权利。

　　4、CRISPR技术已经远超其专利所覆盖的范围

　　来自科研圈研究者们如今已经把CRISPR/Cas9基因编辑技术推向专利的范围之外的领域中，希望能够发现一些提供类似功能的Cas9替代物，同时也能够避开专利纠纷。其中最具吸引力的一种替代物就是Cpf1酶，该酶类使用简单而且在某些情况下准确性比Cas9要好得多，Broad研究所已经申请了Cpf1在基因编辑领域的相关专利，同时也已经授权给了位于马塞诸塞州剑桥市的Editas医药公司，总的来讲，目前已经有28个和Cpf1酶类相关的专利，但并不是所有的专利都来自于Broad研究所。

　　参考文献：

　　[1] Who Owns the Biggest Biotech Discovery of the Century? (https://www.technologyreview.com/featuredstory/532796/who-owns-the-biggest-biotech-discovery-of-the-century/)

　　[2] Lander E., The Heroes of CRISPR (2016), Cell

　　[3] Zhang, F. (2012). Systems Methods and Compositions for Sequence Manipulation. U.S. Provisional Patent Application 61/736,527, filed December 12, 2012; later published as US008697359B1 (awarded).

　　[4] CRISPR专利大战第一回合鸣金，张锋团队或成最大赢家

　　[5] 【深度解读】为何CRISPR专利裁决并不是整场故事的结局？生物谷