编译 / 彭丽盈
先天性肾上腺皮质增生症（CAH）可行激素替代治疗，但现行治疗方案却带来了潜在的心血管事件、骨发育障碍、不育等风险。发表在2017年Archives of disease in childhood上的一篇综述，对CAH患儿远期因疾病和激素替代所致的并发症进行了总结，并对临床管理进行了推荐。
本文为您介绍CAH患儿的远期并发症及其管理推荐，包括骨发育不良和生殖功能异常。
▼CAH的病生理机制
先天性肾上腺皮质增生（CAH）是最常见的常染色体隐性遗传疾病之一。95%的CAH是由21-羟化酶（21OHD）缺乏造成。21OHD缺乏导致皮质醇合成减少，下丘脑和垂体的负反馈作用引起ACTH分泌增多，进而产生更多雄激素，疾病的严重程度与基因突变对酶活性损害的程度有关。
编码21OHD的的CYP21A2基因有两个，一个非功能性假基因(CYP21A1或CYP21P)和一个活性基因(CYP21A2或CYP21)。假性基因产生的酶缺乏活性，其与活性基因所在染色体位置非常接近，且有90%以上的基因同源性，二者在减数分裂过程中容易发生重组事件，导致了酶活性的丧失或降低。
▼CAH的临床表型和治疗
根据不同的临床表现，可将不同基因突变对应的表型分为3大类：经典失盐型、经典单纯男性化型和非经典型（晚发型），分别对应21OHD活性完全丧失、21OHD体外活性保留1-2%（已可产生足够的醛固酮，从而临床上并不会出现失盐表现）、和21OHD体外活性保留20-50%。
这三种表型均有雄激素产生过多的临床表现，包括阴毛早发育、月经不规律、多囊卵巢综合征等等。但需要注意，三种类型在临床上表现为连续的表型谱，并没有绝对的界限，因此，患者治疗需要个体化，而不能简单地进行分类统一治疗。
两种经典型CAH的治疗包括终身服用糖皮质激素替代，若失盐症状明显，则还需使用盐皮质激素替代。糖皮质激素替代方案不仅可以补充缺乏的糖皮质激素，还能抑制负反馈，降低雄激素水平。但要想将雄激素降至正常水平，通常需要超过生理需求量的糖皮质激素替代。
自从50年代提出了激素替代治疗方案后，发达国家几乎所有CAH患儿均已活到了成年，故目前到了评价CAH患者远期并发症和合并症的时机。本文将回顾21OHD缺乏的患者中骨发育、生殖功能异常和心血管事件的相关风险。
▼骨病和线性生长风险
长期的糖皮质激素过量可导致骨量减少和骨质疏松。在40岁以上CAH成人患者中，发现了骨密度减少的相关证据。
糖皮质激素过量可损害线性生长能力，导致终身高减少，而雄激素过量则会导致骨成熟提前，骨骺板较早融合，同样会影响终身高。有几项研究表明，糖皮质激素剂量与CAH患者婴儿期、青春期和青少年时期的线性生长呈剂量依赖性的负相关关系。但一项最近的荟萃分析表明，糖皮质激素的累积剂量并不会显著影响终身高。
▼对男性生殖功能的影响
经典型CAH男性患者生育能力是降低的，通常有精液异常、抑制素B和促性腺激素水平下降。最常见的影响生殖功能的原因是睾丸肾上腺残基瘤（TART）的存在以及促性腺激素水平的降低，但关于CAH患者中TART出现的原因目前尚未明了。
TART通常压迫曲细精管，从而导致阻塞性的无精症，以及周围睾丸组织不可逆的损伤，最终导致不育。据报道，CAH中TART的发生率在0%-94%，主要取决于研究人群的选择和肿瘤检测方法。在大多数情况下，通过触诊很难发现TART，因此睾丸超声对诊断TART非常重要。
TART治疗方面，首选的治疗策略是优化糖皮质激素替代治疗，以降低ACTH水平，因为目前认为ACTH可能是TART的一个生长因素。由于TART患者中睾丸组织的预后和损伤风险尚未可知，尽快低温留存精液是值得推荐的。另外，由于促黄体生成素也是TART生长的有利因素，推荐CAH患者青春期常规行睾丸超声检查，避免漏诊TART。
对于没有治疗或控制不佳的CAH患者，长期暴露于肾上腺来源的高雄激素中，下丘脑-垂体-性腺轴会受到抑制，临床表现为低促性腺素性功能减退症，但肾上腺来源产生的睾酮浓度却是正常的。因此，在CAH患者中，相较于卵泡刺激素（FSH），抑制素B更能反映睾丸滋养细胞的功能。
▼CAH女性患者生殖功能
月经周期
月经周期
CAH女性常有月经周期紊乱的问题。月经稀发或闭经常与疾病控制不好相关，即便没有肾上腺来源的雄激素过多，肾上腺来源的孕酮升高也会导致月经紊乱，因此，月经是否紊乱可以作为CAH青少年患儿临床监测肾上腺激素控制的一个指标。
生育能力
生育能力
据报道，和正常女性相比，CAH女性性生活不活跃且较少生育后代。生育力下降的原因可能包括：雄激素和孕酮产生过多，卵巢雄激素过多，多囊卵巢，神经内分泌因素（如因糖皮质激素治疗所致的HPG轴抑制），社会心理学因素。其中，由于糖皮质激素剂量使用补充不足所致的肾上腺性雄激素及孕酮水平升高是最重要的原因。
21OHD缺乏的严重程度与生育能力下降的程度相关。增加糖皮质激素用量可以改善几乎所有女性患者的生育能力。但另外一方面，过量的糖皮质激素会导致HPG轴的性腺功能抑制，反而会造成生育能力下降。
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