新的研究为系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎以及原发性干燥综合征等自身免疫疾病的治疗干预找到了新靶点。
通讯员 | 唐元家 谭珊
来源 | 仁济医院
系统性红斑狼疮、类风湿关节炎以及原发性干燥综合征，都是复杂的自身免疫疾病，病因与发病机制尚未明确。系统性红斑狼疮死亡率高，是世界公认的难治病。类风湿关节炎，会造成肢体残疾，严重影响患者生活质量，对家庭和社会造成严重的经济负担。原发性干燥综合征，是一种常见病，因症状不被重视，易被漏诊或误诊。这些自身免疫性疾病，目前尚无根治的手段，主要利用激素和免疫抑制剂或者生物制剂等控制和缓解病情恶化，早期诊断和早期治疗对改善预后有积极意义。
1月30日，国际遗传学领域权威学术杂志《Nature Genetics》（IF=31.616）在线发表了仁济医院风湿病研究所与南卡罗来纳医科大学等研究机构合作的最新研究成果：A missense variant in NCF1 is associated with susceptibility to multiple autoimmune diseases。据介绍，该研究新发现的易感基因，与多种自身免疫疾病相关，为系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎以及原发性干燥综合征等自身免疫疾病的治疗干预找到了新靶点。
从基因层面开展自身免疫疾病的机制研究，进而寻找到进行干预的有效靶点，这是近年来中外风湿免疫专家所关注的研究焦点。我们知道人类基因组中存在大量的单核苷酸多态性位点（SNP），其中一些位点只是遗传标签，对表型没有贡献，也就是说不是功能性位点。在疾病遗传学研究中，只有发现了功能性的疾病易感位点和易感基因，并阐述了其中的分子机制，才能为疾病的干预治疗提供有效靶点。
仁济医院风湿病临床诊治及研究中心利用免疫芯片发现系统性红斑狼疮（SLE）显著性相关易感位点rs73366469，由于该位点位于基因组非编码区域，基因表达相关性分析提示这个位点不是功能性位点。但是，由于该位点处于重复性多拷贝的复杂基因区域附近，无法使用高通量二代测序技术（NGS）找到于这个位点连锁的功能性致病位点，因而，研究人员始终无法锁定可以进行干预的致病位点，更无从研究致病位点的功能改变机制。
然而利用特异性长片段基因扩增测序的方法在该复杂基因区域终于发现了功能性遗传易感位点rs201802880，该位点位于NCF1的编码区。NCF1是NAPDH氧化酶（NOX2）复合物的一个亚基，该易感位点的突变型会造成NCF1蛋白的氨基酸改变，导致NAPDH氧化酶活性氧产量减少，从而参与疾病发生发展。更重要的是，他们发现该位点还与类风湿关节炎和原发性干燥综合征病人的遗传易感性相关。
仁济医院风湿病研究所所长沈南教授认为，此项研究在研究方法上，运用一代测序的方法发现功能性致病位点，弥补了二代测序技术的漏洞，为今后发现多基因复杂遗传性疾病的功能性致病位点提供了新的思路。在临床方面，临床治疗中可以筛选和应用能够增加氧化酶活性氧产生量的新药，或者尝试应用具有增加氧化酶活性氧产生量功能的老药来特异性的干预治疗疾病。
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一
系统性红斑狼疮
系统性红斑狼疮是一种多发于育龄期女性的累及多脏器的自身免疫性疾病。该病广泛分布于世界各地，年发病率随地区、种族、年龄、性别而有差异，全球平均患病率约为12-39/10万，我国患病率为30.13-70.41/10万，在全世界人群中汉族人发病率位居第二。育龄期男女发病率之比约为1:8-9，老年与幼儿男女发病率之比约为1:2-3。发病年龄以青壮年为多，20-40岁发病者约占半数。病因尚未明确，临床表现复杂多样。目前随着检测技术的不断改进，早期轻型不典型的诊断率提高，因存在多系统累及，每种临床表现需与相应各系统疾病相鉴别。目前该病尚不能根治，治疗要个体化，经合理治疗后可以达到长期缓解。糖皮质激素和免疫抑制剂以及新出现生物制剂的合理应用，使得本病的预后有很大的改善。目前患者的10年生存率已达90%以上。
二
类风湿关节炎
类风湿关节炎是以滑膜关节慢性炎症性病变为主要表现的全身性自身免疫性疾病，主要侵犯外周关节，导致关节结构破坏、畸形及功能丧失，其他系统如心、肺、神经、血液等器官和组织亦可受累。类风湿关节炎几乎见于世界所有的地区和种群，在我国患病率约为0.32-0.36%。类风湿关节炎可以发生于任何年龄，但多见于30岁以后，女性高发年龄为45-54岁，男性随年龄增加而发病率上升，女性与男性罹患本病的比例为3:1。难以根治，治疗目的以缓解关节炎症、延缓病情进展、减少残疾发生，尽可能维护关节功能和改善生活质量为主。大约10%-20%的类风湿关节炎患者疾病快速进展，1-2年内可以发展为严重残疾；大约10%的患者病情较轻，能自行缓解；大部分患者表现为慢性反复发作。早期正规积极治疗，可使80%的患者病情缓解。类风湿关节炎的主要结局是肢体残疾，严重影响患者生活质量，对家庭和社会造成严重的经济负担。
三
干燥综合征
干燥综合征是累及外分泌腺为主的慢性炎症性自身免疫病，以淋巴细胞浸润和自身抗体产生为特征。本病多发于女性，男女患病率比为1:9-10，任何年龄均可发病，好发年龄为30-60岁，我国患病率为0.29%-0.77%，老年人为2%-4.8%。临床上常见侵犯涎腺和泪腺，表现为口眼干燥，此外尚有其他外分泌腺及腺体外多器官受累。可为原发性，和继发于其他结缔组织病的继发性。起病多呈隐袭和慢性进行性，临床表现多样，症状轻重不一。因症状不被重视，易被漏诊或误诊。目前尚无根治方法，主要是改善症状，控制和延缓因免疫反应而引起的组织器官损害及继发感染。预后较好，经恰当治疗后大多可以控制病情达到缓解，但停止治疗又可复发。内脏损害中出现进行性肺间质纤维化、中枢神经系统病变、肾小球损害伴肾功能不全、恶性淋巴瘤者预后差。