临床上遇到疑难的疾病时，不妨往这里想一想。
来源｜医学界消化频道
编辑｜好大一只龙猫
2 月 29 日是国际罕见病日(Rare Disease Day)，以这个四年一次的日子意寓发病率万分之一甚至百万分之一的罕见病的极其罕见。在没有 2 月 29 日的年份，将二月的最后一天定为国际罕见病日，旨在促进社会公众和政府对罕见病及罕见病群体面临的问题的认知。
罕见病是指流行率很低、很少见的疾病。世界卫生组织将罕见病定义为患病人数占总人口的 0.65‰—1‰之间的疾病或病变，而各国(地区)对罕见病认定的标准上存在一定差异。
关于罕见病的一组数据：
国际确认的罕见病有6000至7000种，约占人类疾病的10%。
约80%的罕见病为遗传性疾病。
约50%的罕见病在出生时或者儿童期发病。
约30%的罕见病儿童寿命不超过15岁。
目前只有不到5%的罕见病有治疗方法。
据估计我国各类罕见病患者超过1000万人。
小编在这里给大家介绍几种消化系统的罕见疾病，临床上遇到疑难的疾病时，不妨往这里想一想。
一、黑斑息肉病（Peutz-Jeghers 综合征，PJS）
Peutz-Jeghers 综合征之所以称为黑斑息肉病，顾名思义，有黑斑，又有息肉的一种疾病。属于错构瘤，是一种较少见的家族性遗传性疾病。主要病征表现为胃肠道有多发息肉，并于颊黏膜、唇黏膜、眼周、鼻孔、指趾和掌跖等部位有黑色素沉着，是一常染色体显性遗传病，PJS 的息肉在胃肠道的表现可发生于其任何部位，可继发消化道出血、肠梗阻、肠套叠、恶变等多种严重并发症。
黑斑息肉病的三大临床表现：1、黑斑；2、胃肠道多发息肉；3. 家族遗传性。
PJS患者是恶性肿瘤的高发人群，总的恶性肿瘤发生率高达20％。PJS患者除进行息肉切除外，还须坚持常年随访，除了定期复查胃肠镜，必要时还需行全身肿瘤检查，做到早期发现，早期治疗，以期提高患者预后。
二、Gilbert综合征
Gilbert综合征又称体质性肝功能不良症， 是由于肝组织摄取非结合胆红素障碍或微粒体内葡萄糖醛酸转移酶不足， 致使血液中非结合胆红素显著增高而发生黄疸， 属一种常见的遗传性非结合胆红素血症。ＧＳ多 发 生 于 青 春 期 前 后 或 成 年 期。男 性多见，多有 家 族 史。
ＧＳ起病隐匿，症状轻微，黄疸常表现为间歇性波动性，可自行消退，临床无特异性表现，易被忽视或误认为某些治疗的副作用，造 成 ＧＳ常 被 误 诊 为 肝 细 胞性黄 疸、梗 阻 性 黄 疸 或 溶 血 性 黄 疸 等。
在临床工作中，遇有胆红素轻中度升高，尤其以间接胆红素升高为主，转氨酶正常或轻度异常( 小于正常 2 倍) ，患者一般状况良好，排除了溶血因素影响，结合肝组织病理炎症轻微，肝细胞有棕黄色色素颗粒沉积，即可作出本病诊断。在缺乏病理学依据的情况下，以下方法有助于 Gilbert 综合征诊断。( 1) 利福平试验; ( 2) 饥饿试验; ( 3) 诊断性治疗： 苯巴比妥可诱导 UGT1A1 酶的活性，利于肝脏对胆红素的清除，使黄疸减轻或消退，也是诊断的一种手段。
Gilbert 综合征肝脏病理表现( HE 染色，× 100) a: 肝细胞局灶性轻度水肿，汇管区及肝小叶内少量炎症细胞浸润; b:肝细胞内棕黄色色素颗粒沉积
Ｇｉｌｂｅｒｔ综合征不导致慢性肝炎及肝纤维化，无需治疗，不影响患者寿命。对于 Ｇｉｌｂｅｒｔ综合征患者应指导其养成良好的生活习惯，避 免 疲 劳、酗酒 及 感 染 等 不 良 生 活 习 惯 而 加 重 黄 疸。
三、自身免疫性肠病(autoimmune enteropathy, AIE)
自身免疫性肠病是一种病因不明， 临床上较为罕见的以小肠黏膜上皮绒毛萎缩为主的自身免疫性疾病。 临床特点为顽固性腹泻、重度营养吸收不良、低蛋白血症， 病理组织学改变主要是小肠绒毛萎缩、黏膜固有层淋巴细胞浸润、隐窝上皮内凋亡小体增多。
患儿往往因营养吸收障碍常导致发育不良， 体质量多低于同龄正常儿童。在成人AIE中， 患者多表现为无明显诱因的间断反复腹泻， 腹泻次数平均每天可达10次以上，多为水样便， 很少表现为黏液便、脓血便或脂肪泻。AIE的发病机制目前还不清楚。
随着消化内镜技术的发展， 气囊辅助小肠镜可作为诊断AIE的重要手段。 AIE的内镜下表现为小肠环形皱襞减少、变平， 黏膜表面出现裂隙、凹槽， 镜下注水染色时可更清晰观察到黏膜绒毛改变包括绒毛短钝、增粗、倒伏及剥脱以至消失。 大片黏膜受损时可见因水肿和萎缩相间形成的颗粒样隆起。
小儿AIE的诊断标准， 强调小肠黏膜萎缩， 无麸质饮食无效， 血清学检查可有抗肠上皮细胞抗体和/或抗杯状细胞抗体且无明确全身性免疫缺陷。
对于成人AIE的诊断：(1)成年发病且慢性腹泻持续时间>6 wk; (2)有吸收不良综合征临床表现; (3)小肠黏膜特征性病理学改变： 即部分或完全的黏膜上皮绒毛粗大、深部淋巴隐窝增多、隐窝细胞凋亡增多和内皮下的淋巴细胞浸润增多; (4)排除其他可引起小肠上皮绒毛萎缩的疾病， 如CD、小肠淋巴瘤及难治性腹泻等; 5)AE和/或AG抗体阳性。 上述前4项是成人AIE确诊的必要条件， 而AE和/或AG抗体阳性仅对诊断起支持作用， 即抗体阴性也不能排除成人AIE.
AIE的治疗以糖皮质类固醇激素为首选， 重者常需肠外营养支持治疗。 部分患者可能需要给予免疫抑制剂。
四、戈谢病( gaucher disease，GD)
戈谢病又称为葡糖脑苷脂病，由 Philippe Gaucher 在 1882 年首次描述并随后以他的名字命名，戈谢病的发生是由于 β-葡糖脑甘酯酶活性降低，导致底物葡萄糖脑苷脂不能正常降解，而在肝、脾、骨骼和中枢神经系统的单核巨噬细胞内贮积。临床上表现出一系列症状，如肝脾肿大，贫血，血小板计数减少，骨骼病变或神经系统异常。
戈谢病确诊的“黄金法则”是通过测量外周血白细胞或者皮肤成纤维细胞中葡糖脑苷脂酶的活性，当观察到其活性明显降低时( 经常是小于正常值的 30% ) 即可诊断为戈谢病。
I 型戈谢病患者约占全部发病人数的 95% ，目前临床最常采用的治疗方案有底物减少疗法( SＲT) 和酶替代疗法( EＲT) 。临床统计数据表明静脉滴注葡糖脑苷脂酶的结构改造药物，包括伊米甘酶、维拉甘酶 α 和他利甘酶 α，能够显著缩小患者的肝脾体积，恢复血红蛋白和血小板水平，且不良反应较少。然而，生物制品的特性决定了酶制剂生产使用成本高，药品储存和运输条件苛刻。伊格鲁特为化学合成药物，生产和储运方便，对于戈谢病的治疗具有成本上的优势。在疗效方面，伊格鲁特对于未经治疗的戈谢病患者单独使用，疗效不劣于伊米甘酶; 对于酶替代治疗达到预期目标的患者，可使各项临床指标均维持稳定。因此，伊格鲁特将成为戈谢病治疗极具竞争力的新选择。
五、肠白塞( intestial Behcet’s disease)
白塞病( Behcet’s disease，BD) 是一种慢性全身性血管炎症性疾病，主要表现为复发性口腔溃疡、生殖器溃疡、眼炎及皮肤损害，也可累及血管、神经系统、消化道、关节、肺、肾、附睾等器官。本病在东亚、中东和地中海地区发病率较高，好发年龄为 16 ～ 40 岁。白塞病的消化道损害又称肠白塞，发病率在 4% ～ 50%，临床上常需与炎症性肠病、肠结核等疾病相鉴别。
肠白塞的诊断主要依靠内镜下表现及白塞病的系统表现。对于临床医师而言，肠白塞的诊断，很大程度上依赖于白塞病的诊断是否成立以及其内镜下表现是否典型。日本诊断标准中，主要标准有复发性口腔溃疡、生殖器溃疡、眼炎、皮肤病变，次要标准有关节症状、消化道损害、血管损害、神经系统损害及附睾炎。同时满足四条主要标准可诊断为完全型白塞病; 满足一定的主要标准和/或次要标准可诊断为不完全白塞病。国际诊断标准中，只要患者具有复发性口腔溃疡，并同时出现以下 4 条表现中的 2 条及以上，即可诊断为白塞病。这4 条表现包括： 反复外阴溃疡、眼病、皮肤病变及针刺试验阳性。
克罗恩病，结肠镜下溃疡及活检结果（图片来源于南方消化网）
肠型白塞氏病，结肠镜及活检结果（图片来源于南方消化网）
从内镜下表现及病理特点而言，内镜下两种疾病虽然各有特点，如克罗恩病溃疡多纵行、裂隙样，可见铺路石样改变，白塞病则常为局限在回盲部的单发或多发溃疡，溃疡可呈火山口样、地图样及口疮样。但两者内镜下表现也有相似之处，如都可累及肠道全层，都可出现弥散分布的溃疡，都易累及回盲部。
肠 BD 与 CD 鉴别诊断要点： ①临床症状无特异鉴别价值; ②二者均好发于回肠末端及回盲部; ③肠 BD 的典型内镜表现为单个或多个圆形或椭圆型、边界清晰的深凿样溃疡; CD 典型表现为纵行溃疡和卵石征，且病变呈节段性分布; ④病变不典型时内镜无法鉴别，只能借助病理及肠外表现综合分析; ⑤肠 BD 时绝大多数有口腔溃疡，CD 累及口腔很少见。二者的口腔溃疡有不同特点; ⑥BD 皮肤病变远较 CD 常见，且二者有不同特点; ⑦BD 常有生殖器溃疡，CD 没有; ⑧皮肤针刺试验阳性对 BD 特异性高，但敏感性不一。
参考文献：
1.尹洪竹， 刘英辉。 Gilbert综合征96例临床分析[J]. 临床肝胆病杂志， 2011, 27(10):1084-1086.
2.毛高平， 张亚飞， 李白容。 自身免疫性肠病[J].世界华人消化杂志，2016.24（29）：4040-4047
3.闫伟洋， 冯文化。 戈谢病及相关治疗药物[J]. 中国新药杂志， 2015(13):1493-1497.
4.田珂， 王晶桐， 朱元民，等。 具有消化系统表现的白塞病的临床特点[J]. 胃肠病学和肝病学杂志， 2014, 23(2):208-212.
5.张渝， 吴小平。 克罗恩病与肠白塞病的鉴别诊断[J]. 内科急危重症杂志， 2015, 21(1):7-8.