各位医生，你有什么经验？
作者丨龚瑶
来源丨医学界妇产科频道
化疗药物对卵巢功能有损害，对于年轻的接受化疗的患者，临床常用GnRHa保护卵巢。GnRHa可抑制卵泡发育，避免化疗药物毒害卵泡，进而保护卵巢。想起来很美好，但事实是这样吗？
一
化疗药物在消灭肿瘤细胞的同时，对正常的机体器官也有损害，卵巢便是受害者之一。临床可表现为闭经、卵巢早衰、不育等。卵巢内较成熟的卵泡较原始卵泡分裂活跃，受化疗药物的伤害更大。研究表明，接受化疗的女性卵巢中原始卵泡数量正常到轻度减少，而有较成熟的卵泡数量明显减少。停止化疗数月后，新的原始卵泡发育成有功能的卵泡，患者的月经和生育力得以恢复。
卵巢受损害的程度与药物种类、剂量、患者年龄及个体差异有关。
不同的药物对卵巢功能的影响差异很大。下表列出一些常用的化疗药物对卵巢的毒害情况。其中烷化剂对卵巢的影响最强，比如环磷酰胺。
卵巢毒害效应 |
药物 |
明确有毒 |
氮芥，环磷酰胺，美法仑，白消安，达卡巴嗪 |
极可能有毒 |
顺铂，VP-16，长春碱，阿糖胞苷，伊马替尼 |
可能有毒 |
MTX，5-FU，长春新碱，丝裂霉素 |
未知毒性 |
鬼臼毒素，柔红霉素，博来霉素，阿霉素 |
在化疗药物引起卵巢功能损害的影响因素中，年龄是另一个重要因素。有一种误解认为年轻女性卵巢损害更明显，其实不然。相比于年龄较大的女性，年轻女性的卵巢受化疗药物影响更小，其原因在于年轻女性卵巢原始卵泡更多，在化疗过程中，这部分细胞受伤害的程度低。研究显示，在接受大于5.2g的环磷酰胺后，所有40岁以上的女性都发生了闭经，而引起较年轻女性闭经所需的该药物剂量为9.5g[1]。年龄越大的化疗患者，发生卵巢早衰的几率更高。因此，年龄大的患者似乎更需要卵巢保护。
此外，不同患者对化疗药物的易感性存在着差异。使用同样的药物之后，有的女性卵巢功能不受影响，而其他一些同龄女性则发生闭经或卵巢早衰。
二
化疗药物对卵巢有损害，在不得不进行化疗时，保护卵巢功能就被提上日程。
卵巢的主要功能是产生卵子和分泌激素。对于未生育的患者，保护卵巢的主要目的是保留生育力；对于无生育要求的患者，保护卵巢的目的在于恢复月经，保留卵巢的内分泌功能。
药物保护卵巢方面，人们首先想到的是使用GnRHa抑制卵泡发育和分裂，减少卵泡的损害。动物实验证实，GnRHa可降低了化疗诱导卵巢损伤的风险。但在人体试验中，GnRHa对于预防卵巢毒性的效力和安全性方面均存在争议。
2011年的一项系统评价[2]，综合了28项临床试验，评估化疗同时使用GnRHa对患者卵巢功能的保护情况，主要评价以下三个指标：卵巢早衰的发生率，月经恢复和化疗后的妊娠率。发现使用GnRHa在恢复排卵和月经方面有帮助，但对于化疗后妊娠率没有影响。
2013年针对淋巴瘤患者的研究发现[3]，使用GnRHa的患者抗苗勒管激素（AMH，评估卵巢储备功能）更高，但是否使用GnRHa并不会改变卵巢早衰的发生率。
此外，GnRHa在癌症患者中使用的安全性尚未确定。针对乳腺癌的研究提示，乳腺癌组织可表达GnRH受体，且这种受体可介导多种效应，比如抑制细胞增殖。
GnRHa可能会降低GnRH受体阳性患者化疗的效果。对于激素受体阴性的女性，GnRHa抑制治疗可能更安全[4]。
简单总结一下。基于目前的研究数据，在保护化疗病人的卵巢功能方面，GnRHa有助于保护卵巢的储备功能，恢复排卵和重建月经周期，但对于保护卵巢的远期目的——提高生育力和妊娠率没有帮助。因此，目前不推荐常规使用GnRHa保护化疗患者的卵巢功能[5]。
这些研究结果似乎前后矛盾，GnRHa保护了卵巢的储备功能，那生育力应该相应提高才对！其原因在于：其一，卵巢储备功能转化为妊娠还有一段漫长的过程，卵巢只是妊娠过程的一环，能否妊娠还取决其他诸多因素；其二，缺乏相关的临床研究样本。得了恶性肿瘤需要化疗，同时用了GnRHa，还要有生育要求，能满足这些条件的研究对象少之又少。此外，此类研究随访的时间只能以年计算，更增加了数据采集的难度，所以得不出确切的结论也在情理之中。
这就是临床研究的特点，用数据说话，在没有确切数据之前，不能“想当然”或者按逻辑推理建立临床操作规范。
三
既然GnRHa效果不确切，那有其他更好的保护卵巢的方法吗？
有，冷冻保存技术！ 这不是本文所讨论的重点，感兴趣的朋友可以阅读《世界首例：9岁冷冻卵巢，15年后解冻产子》
如果缺乏有效的冷冻技术，而患者有强烈意愿保护卵巢功能，那我们就没有可以选择的办法了吗？笔者认为，在充分医患沟通的前提下，可使用GnRHa。对于绝经前女性，使用卵巢毒性较大的化疗药物时，可以在化疗开始前1周至2个月开始使用GnRHa，并一直持续至化疗结束。
历史“卵巢”文章回顾
参考文献：
1.Koyama H. Cyclophosphamide-induced ovarian failure and its therapeutic significance in patients with breast cancer. Cancer 1977.
2.Bedaiwy MA. Gonadotropin-releasing hormone analog cotreatment for preservation of ovarian function during gonadotoxic chemotherapy: a systematic review and meta-analysis. Fertil Steril 2011.
3.Demeestere I. Gonadotropin-releasing hormone agonist for the prevention of chemotherapy-induced ovarian failure in patients with lymphoma: 1-year follow-up of a prospective randomized trial. J Clin Oncol 2013.
4.Rugo HS. Reducing the long-term effects of chemotherapy in young women with early-stage breast cancer. JAMA 2011.
5.Balkenende E. Comment on GnRH analogue cotreatment with chemotherapy for preservation of ovarian function. Fertil Steril 2011.
征 稿