活动期溃疡性结肠炎的药物治疗（一）
翻译丨西京消化病医院 梁洁
封面图片丨上海华东医院消化科主任于晓峰教授
来源｜医学界消化频道（CCCF—IBD学习驿站出品）
前情提要：
本版共识意见摘译特点：
❑ 精要摘译：方便阅读
❑ 新旧版对比：全面了解进展
❑ 译者点评：思索与探讨 - 编者按
注：蓝字部分为第三版共识意见与第二版的区别所在
11. 活动期溃疡性结肠炎的药物治疗
11.1 总论
同2010版，活动期溃疡性结肠炎的药物治疗需要根据患者疾病炎症程度、病变分布、复发情况、对既往治疗药物反应、药物副作用、肠外表现、发病年龄、患病时间等因素综合考虑。需要能够准确识别重度UC，依然推荐Truelove和Witts对于重度UC的评分。此版指南提出实际应用中CRP 30mg/l可以取代ESR对于重度UC的判定。
11.2 根据疾病部位和活动程度用药
11.2.1直肠炎
ECCO声明11A. 对于轻或重度活动期直肠炎首先推荐1g美沙拉嗪栓剂 [EL1]。美沙拉嗪泡沫或灌肠液也可以选择 [EL1]，但是栓剂对于直肠病变效果更好、耐受性更佳 [EL3]。 局部美沙拉嗪比局部激素治疗更有效 [EL1]。 美沙拉嗪口服联合局部美沙拉嗪应用，或美沙拉嗪口服联合局部激素的联合治疗方案优于单药治疗 [EL2]。
ECCO声明11B. 顽固性直肠炎可能需要系统性激素、免疫抑制剂或者生物制剂治疗 [EL4]。
■ 2010版(第二版)指南要点中也列出了局部美沙拉嗪比局部激素治疗更有效的研究，2017版进一步列出2项Meta研究的数据支持这一结果。局部激素治疗可用作对局部5-ASA不耐受或反应不足的患者。
■ 2017版（第三版）证据中列出了一项在活动期轻中度直肠炎中，5-ASA颗粒优于片剂的研究结果。
■ 第三版指南强调对于局部5-ASA和/或局部激素治疗效果不佳的患者考虑进行依从性和内镜评估。顽固性的直肠炎需要系统激素、免疫抑制剂或生物制剂治疗。
11.2.2 左半结肠溃疡性结肠炎
ECCO声明11C.轻中度活动期左半溃疡性结肠炎可以先用≥1g/日美沙拉嗪灌肠液 [EL1] 联合≥2.4g/日美沙拉嗪口服 [EL1]，联合治疗比单独口服或局部应用美沙拉嗪或局部使用激素更有效 [EL1]。局部美沙拉嗪比局部激素治疗更有效 [EL1]。顿服美沙拉嗪和分次服用等效[EL1]。
ECCO声明11D. 中重度活动期或者轻度对美沙拉嗪反应欠佳的患者可以考虑系统激素治疗[EL1]。对于轻中度活动期溃疡性结肠炎患者，口服二丙酸氯地米松5mg/日与口服泼尼松等效 [EL2]。不耐受或者抵抗氨基水杨酸的轻中度患者可以考虑9mg/日布地奈德 [EL2]。严重的左半结肠溃疡性结肠炎患者需要住院治疗 [EL1]。
■ 第三版声明11C中轻中度活动期左半溃疡性结肠炎可以先用≥1g/日美沙拉嗪灌肠液联合≥2.4g/日美沙拉嗪口服，2010版中为>2g/日美沙拉嗪口服。
■ 第三版版左半结肠溃疡性结肠炎的治疗加入了口服二丙酸氯地米松5mg/日与口服泼尼松等效的声明。基于2项研究结果，提示4周治疗UC显示口服二丙酸氯地米松与口服布地奈德等效，耐受性相当。
■ 临床随机对照试验CoreI、II、III显示9mg/日布地奈德对于左半活动期溃疡性结肠炎疗效优于2.4g/日口服美沙拉嗪片（Asacol），但对于全结肠型等效。一项直乙状结肠型或左半结肠型溃疡性结肠炎8周服用3g/日5-ASA颗粒比服用布地奈德效果略优，但没有统计学意义 （54.8% vs 39.5%，p=0.052）。另一项研究对于5-ASA治疗效果欠佳的轻中度活动期UC患者，8周使用9mg/日布地奈德优于对照。但是目前缺乏布地奈德和传统激素的头对头试验结果。
11.2.3 广泛型溃疡性结肠炎
ECCO声明11E. 轻中度活动期广泛型溃疡性结肠炎可以先用≥1g/日美沙拉嗪灌肠液 [EL1] 联合≥2.4g/日美沙拉嗪口服 [EL1]。顿服美沙拉嗪和分次服用等效[EL1]。中重度活动期或者轻度对美沙拉嗪反应欠佳的患者可以考虑系统激素治疗[EL1]。重度溃疡性结肠炎患者需要住院接受系统治疗[EL1]。
■ 第三版11E 声明中轻中度活动期广泛型溃疡性结肠炎可以先用≥1g/日美沙拉嗪灌肠液联合≥2.4g/日美沙拉嗪口服，第二版中为>2g/日美沙拉嗪口服。
■ 口服联合局部治疗对于溃疡性结肠炎的治疗明显优于单独治疗，证据依据第三版同第二版。各种5-ASA分次服用或顿服等效证据同第二版。
■ 第二版口服5-ASA为>2g，第三版列出4-8周至少2g的5-ASA比低剂量5-ASA诱导缓解更优，但是对于中度活动期UC初始给予4.8g/日 5-ASA患者获益更明显。对于5-ASA治疗无效，或者已经使用5-ASA≥2g/日或免疫抑制剂维持治疗中仍出现复发的患者，建议使用激素治疗。目前的证据仍不足以推荐如患者已经处于临床缓解，但仅粪钙卫蛋白>50mg/kg是否需要5-ASA加量使用。
■ 对于活动期UC的治疗口服激素优于5-ASA的证据来自于两项早先的研究，并且纳入的均为广泛型UC患者。
■ 口服二丙酸氯地米松5mg/日与2.4g 5-ASA对于左半或广泛型活动期UC患者等效的试验证据同第二版，但是最新的8周RCT研究提示口服二丙酸氯地米松5mg/日 4周然后每周转换再4周与口服40mg泼尼松龙40mg/日2周之后每2周减量10mg等效，且副作用相当。
■ 布地奈德对于活动性UC的证据同第二版。
■ 虽然不足以推荐粪菌移植、寄生虫治疗、LT-02、中药穿心莲、TLR-9激动剂或生物制剂eldelumab对于活动期UC的治疗，需要更多的临床试验的证实。但是第三版此部分，列出了粪菌移植、寄生虫治疗、LT-02、中药穿心莲、TLR-9拮抗剂、生物制剂eldelumab治疗活动期UC的临床试验。
■ 益生菌。有一些证据显示益生菌，特别是VSL#3可以增加常规治疗诱导缓解的疗效。然而，两项meta分析对于9项和3项临床试验的分析结果不同，特别是早期的meta分析并未显示益生菌增加疗效的作用。
■ 粪菌移植。三项研究报道了粪菌移植治疗活动期UC的作用。在一项试验中，通过灌肠粪菌移植的患者相对于对照临床缓解率更高。另一项试验，通过鼻饲管进行健康志愿者粪菌移植并不比通过自身粪菌移植得UC患者获得更高临床缓解。粪菌移植可以改善患者的肠道微生态，使其更加多样并且与供者的肠道菌群相似。第三项随机对照研究81名患者由多位供体混合粪菌移植，每周进行5次共8周时间，27%患者达到无激素缓解和内镜缓解，而对照组仅8%[p=0.02]。开放的临床试验证实了上述结果。这些研究结果令人鼓舞，也对粪菌移植治疗活动期UC提供了有力证据。但有待更多的研究优化粪菌移植治疗的流程，如粪菌移植途径、更有效的供体、粪菌移植频率和时间等，以保证最优化疗效和安全。
■寄生虫对于UC的治疗还缺乏足够的证据得出安全性和有效性的结论。
■ 卵磷脂。卵磷脂是肠粘液重要的组成成分。UC患者的肠粘液中卵磷脂更少，从而缺乏黏膜屏障的保护作用。一项随机对照研究评价一种化学成分包含至少94%卵磷脂LT-02，这项研究纳入175名5-ASA难治性UC（多数是左半或者全结肠型），随机分为四组：一组安慰剂对照，另外三组分别给予不同剂量的LT-02。尽管安慰剂对照组和LT-02治疗组在临床缓解和内镜下粘膜愈合未显示统计学差距 [p=0.089和0.098]，但组织学缓解具有统计学差异[20%和40.5%，p=0.016]。
■ 穿心莲。穿心莲是一种具有抑制肿瘤坏死因子(TNF)、白介素(IL)1β和NF-κB作用的中草药。一项RCT[[ Sandborn WJ, Targan SR, Byers VS, et al. Andrographis paniculata extract [HMPL-004] for active ulcerative colitis. Am J Gastroenterol 2013;108:90–8.]]研究评估了224名轻-中度活动期UC患者使用1800mg穿心莲治疗8周，临床反应和内镜下粘膜愈合优于安慰剂 [p=0.0183和0.0404]。
■ TLR-9激动剂。另一项RCT研究评估了直肠给药寡核苷酸TLR-9激动剂治疗活动期UC患者的131名患者，12周实验组和对照组的临床缓解分别达到44.4%和46.5%。然而，4周时达到无症状缓解和粘膜愈合、组织学愈合的患者TLR-9激动剂治疗组优于对照组。
■ 白介素-10诱导蛋白[IP-10]。IP-10可以调节炎症时结肠的免疫细胞归巢和降低肠道上皮细胞的存活。动物UC模型中，IP-10阻滞剂可以增加隐窝细胞的存活和减少炎症。一项RCT研究评估了eldelumab（一种IP-10单克隆抗体）对于252名UC患者的治疗有效性和安全性，实验组和安慰剂对照组的临床缓解、临床应答无明显统计学差异。然而，eldelumab实验组具有更高临床缓解和临床应答率的趋势，特别对于未用过TNF的患者。
综上，目前尚不足以推荐粪菌移植、寄生虫治疗、LT-02、中药穿心莲、TLR-9激动剂或生物制剂eldelumab对于活动期UC的治疗，需要更多的临床试验的证实。
（本文仅作为学术交流用途）
编辑及校对：夏璐，陈洪
译者简介
梁洁，女，第四军医大学第一附属医院消化内科副教授，博士生导师。中华医学会青年协作组秘书、中华医学会消化病分会炎症性肠病学组委员、陕西省消化病学会青年委员会副主任委员、西安市消化病学会委员，中国女科技工作者协会委员，美国弗吉尼亚联邦大学博士后，擅长胃食管疾病、肠道疾病及消化道肿瘤疾病的临床与基础研究，发表相关论文70余篇，其中SCI论文60篇，包括Cancer Cell在内第一/通讯作者论文23篇，主编《朊蛋白》专著一本，两次受邀世界胃肠病大会、一次受邀德国林岛诺贝尔奖会议、多次受邀中华医学会消化病分会等国内会议进行大会报告，主持国家级基金5项，参与973、863、国家自然科学基金重点项目、重大项目等20余项。获立个人二、三等功各一次，2008年参与获得国家科技进步一等奖，2010年全国百篇优秀博士论文获得者，2013年国家自然科学基金优秀青年基金获得者，2013年国家青年科技奖获得者，2015年总后优秀青年科技人才。
陈洪，医学博士，主任医师、教授，东南大学附属中大医院消化内科副主任，硕士研究生导师。曾在日本广岛大学附属医院、德国慕尼黑理工大学附属伊萨河右岸医院留学进修。兼任江苏省医学会消化内镜分会委员，江苏省中西医结合学会消化分会委员，江苏省中西医结合学会肝病分会委员，南京市消化分会委员。中华消化内镜杂志、临床肝胆病杂志、世界华人消化杂志、东南大学学报医学版、现代医学等专业杂志的编委或审稿专家。先后主持或参与多项国家、省部级科研项目。
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