活动期溃疡性结肠炎的药物治疗（二）
翻译丨浙江中医药大学附属第一医院消化科 郭梦舟 曹莞婷 范一宏
来源｜医学界消化频道（CCCF—IBD学习驿站出品）
前情提要：
本版共识意见摘译特点：
❑ 精要摘译：方便阅读
❑ 新旧版对比：全面了解进展
❑ 译者点评：思索与探讨 - 编者按
11.2.4 重度溃疡性结肠炎
ECCO 声明11F
重度溃疡性结肠炎表现为血性腹泻≥6次/天且合并以下任一全身毒性症状（脉搏>90次/min，体温>37.8℃ ，血红蛋白<105g/L，红细胞沉降率[ESR]>30mm/h，C-反应蛋白[CRP]>30mg/L），应该及时住院治疗[EL4]。出现并发症或年龄>60岁死亡风险更高[EL3]。
11.2.4.1. 治疗方式：
重症UC必须明确诊断并排除肠道感染性疾病。静脉激素治疗仍然是首选治疗。对于激素抵抗型UC患者（激素应用后3天评估），应及早考虑转换治疗（环孢素、他克莫司、英夫利西）以免延误病情。不恰当的延误将大大增加手术风险。因此，要能够早期识别出可能需要接受结肠切除术的患者，并及时转换治疗。
一项英国的研究证实二线药物治疗（英夫利西或环孢素）并不增加死亡风险，但存在合并症或年龄>60岁患者死亡风险增加。
11.2.4.2.常规治疗
ECCO 声明11G
活动期重度UC的推荐治疗方案为静脉输注激素[EL1]治疗。静脉输注环孢素[EL2]单药疗法是重度UC尤其是激素副反应较大患者的替代方案。所有患者需接受足够的补液及低分子肝素抗血栓治疗，电解质紊乱和贫血需及时纠正[EL5]。消化内科医生需与结直肠外科医生协作配合来为患者制定最佳治疗方案[EL5]。
皮质激素通常静脉给药，采用甲泼尼龙60mg/d，或氢化可的松100mg/次，每日4次；增大剂量不会增加疗效，但降低剂量会使疗效减弱，推注和持续滴注疗效相当。治疗应限制在某个时间段内，延长治疗至超过7-10天无额外获益。一项系统评价纳入了1974年-2006年32项激素治疗急性重度UC的试验，共涉及1991例患者。结果显示，激素（静脉氢化可的松、甲泼尼龙或倍他米松）的总有效率为67%（95% CI：65%-69%）；其中，565例患者（29%，95% CI：28%-31%）行结肠切除术；死亡率为1%（22/1991，95% CI 0.7-1.6%）；上述结局在1974年-2006年均无变化（R2=0.07, p=0.8）。由于潜在的个体差异，难以区分激素治疗应答为完全应答还是部分应答。
一项小型的随机对照试验（RCT）表明，单独使用环孢素（环孢素4mg/kg/d，静脉注射）治疗急性重度UC与静脉注射甲泼尼龙40mg/d疗效相当。在另一项比较低剂量和高剂量CsA治疗的研究中，半数患者接受CsA单药治疗，无需同时静脉输注类固醇。因此，当重度UC患者不宜接受激素治疗时，如对激素易感的精神病患者、合并骨质疏松的患者或者控制欠佳的糖尿病患者，CsA单药治疗（通常为2mg/kg/d，此后基于血清浓度调整剂量）是一种有效选择。
其他可作为静脉激素治疗的补充措施包括：
■静脉补液以及补充电解质预防脱水或电解质紊乱；每日至少需补钾约60mmol；低钾或低镁血症都可能诱发中毒性巨结肠；
■及时行软式乙状结肠镜检查及活检以明确诊断并排除巨细胞病毒感染（巨细胞病毒感染常和激素抵抗有关），并给予合适的治疗；
■粪便培养并检验是否合并存在艰难梭菌毒素，这种情况在住院的重度UC患者中日益常见且与发病率和死亡率升高有关。若检测结果阳性，需给予口服万古霉素治疗，也可考虑粪菌移植。在可能的情况下应考虑停止使用免疫抑制剂，尽管这样做不一定总是正确；
■皮下预防性注射低分子肝素以减少血栓形成的风险。已有证据显示IBD患者较正常对照组更容易形成血栓，尤其对于活动性疾病，且与其他血栓形成的风险因素无关；
■对于营养失衡患者需进行营养支持治疗。急性结肠炎时，肠内营养是最合适的，与肠外营养比较可显著减少并发症（9% vs 35%）。通过静脉营养让肠道休息不会改变疾病结局；
■停用抗胆碱能药、止泻药、非甾体抗炎药及阿片类药物等可能引起结肠扩张的药物；
■如果患者可以耐受且药物可以在直肠滞留足够时间，建议继续局部治疗（糖皮质激素或美沙拉嗪），尽管这点还没有得到系统研究的支持；
■抗生素仅在考虑合并感染（比如短期内首次发作、近期曾住院或前往阿米巴流行地区旅行）或手术前使用。急性UC患者口服或静脉使用甲硝唑、万古霉素、妥布霉素或者环丙沙星的对照研究所得的结果并不一致，因此还不能证实抗生素治疗较常规有额外获益。
■输血维持血红蛋白在 8-10g/dL以上；
■消化内科和结直肠外科医生的多学科合作对患者的治疗很重要。
新旧版本比较
■新版重度UC对评估增加了声明：C-反应蛋白[CRP]>30mg/L）也可作为重度UC的评判指标之一；重度UC出现并发症或年龄>60岁有很高的死亡风险；
■新版增加了常规治疗的声明：活动期重度UC患者的推荐治疗方案为静脉输注激素[EL1]治疗，静脉输注环孢素[EL2]单药疗法是重度UC尤其是激素副反应较大患者的替代方案。所有重度UC患者需接受足够的补液治疗及低分子肝素抗血栓治疗，如有电解质紊乱和贫血需及时纠正[EL5]。消化内科医生需与肛肠外科医生协作配合来为患者制定最佳治疗方案[EL5]。
点评：声明增加了重度UC CRP评估指标，并增加了死亡风险因素的评估，更利于判别患者疾病预后，尽早对患者作出合适的治疗方案；增加的常规治疗声明显示CsA可作为重度UC激素治疗无效后的替代方案，提高了CsA的地位，在患者紧急治疗方案选择时不受经济条件的限制；同时强调了全身情况的支持和多学科的合作。
郭梦舟翻译 范一宏审核及点评
11.2.5 激素抵抗UC
ECCO声明11H
静脉激素疗效的评价时间是3天[EL3]。对于静脉激素无应答的患者，可考虑选择环孢素[EL1]、英夫利西[EL1]、，他克莫司[EL2]或者手术。如果挽救治疗4~7天内病情无改善，推荐行结肠切除术[EL4]。
尽管患者推迟手术时间的愿望可以理解，但医生们并不赞同，因为不正确或不恰当地推迟手术可能会增加术后并发症和死亡率。必须考虑以下重要问题并和患者沟通：
■能否早期预测静脉皮质激素治疗可能失败，以便启动更合适的挽救治疗？
■现有的各种挽救治疗（钙神经磷酸酶抑制剂或英夫利西）是否等效？是否有某些亚组人群更适宜选择其中某一种方案？
■应该在何时评估挽救治疗的疗效？如果某种挽救治疗方案无效，是否启动继之的挽救治疗方案？
制定治疗方案需要简单而客观的评价。对急性重症结肠炎是否需行结肠切除的预测因子，大致可分为临床、生化及放射学指标，临床实际中使用的评分系统常联合临床和生化指标。如果患者对激素治疗无应答，则应根据这些预测指标与外科会诊，并请造口师评估病情。基因多态性对疾病结局的预测潜在价值有限，也不能对迫在眉睫的结肠切除术作出决定。预测标准如下：
■临床指标：如果静脉激素治疗第2天排便次数> 12次/天，55%的患者需行结肠切除术； 治疗第3天排便> 8次/天，或排便3~8次/天且CRP > 45mg/l，则85%的患者在本次住院期间需行结肠切除术（基于Oxford标准，Oxford标准较Sweden指数使用更为广泛）。英国的IBD统计数据显示结肠切除并不普遍，在Oxford标准评分高的患者中手术治疗只占1/3。
■生化指标：一项纳入67例患者的前瞻性研究发现，住院时ESR > 75 mm/h或体温> 38°C者，需行结肠切除术的机率就会增加5~9倍。该研究中，激素治疗无效的定义为5天内排便次数减少< 40%。尽管如此，患者（及医生）更希望知道结肠切除可能性的绝对估计值，而非一个相对风险的推测。
■放射学/内镜标准：结肠扩张 > 5.5 cm或腹部平片中见黏膜岛（两者与75%的结肠切除手术相关）。一项回顾性研究中，肠梗阻（3个或以上小肠袢积气）的出现与73%的患者接受结肠切除有关。缓慢空气灌肠检查时发现结肠深溃疡的患者接受结肠切除术的几率为42/49例，但该检查在临床实践中没有广泛应用。研究表明入院时的内镜表现也可能预测是否需要结肠切除。来自牛津大学的研究显示，内镜下严重度指数为7或8的14例急性重症UC患者中，有13例需要进行英夫利西（IFX）、环孢素（CsA）、结肠切除的挽救治疗。结肠深溃疡是最严重的内镜下病变，常位于远端结肠，可通过乙状结肠镜发现。对重症UC患者而言，全结肠镜检查会增加穿孔风险，因而是不必要的。
■联合临床、生化学和影像学/内镜标准：一项纳入85例患者（其中30例接受了结肠切除术）的回顾性研究表明，乙状结肠镜检查和Truelove-Witts评分诊断为深溃疡的患者中，激素治疗失败的可能性为85%。在另一项纳入167例患者（40%的患者接受了结肠切除术）的回顾性研究中，研究者开发了一套定量评分系统，该系统综合3天平均排便次数、入院时是否存在结肠扩张和低蛋白血症（白蛋白< 30g/l），符合这三项标准时需行结肠切除术的可能性高达85%。
11.2.5.1环孢素
两项随机对照试验研究已经证实了CsA治疗重症UC的有效性。Lichtiger等的研究只入选了静脉皮质激素治疗失败的患者，在11例激素无效的患者中，有9例在接受4mg/kg/d静脉CsA治疗后病情改善，而安慰剂组9例患者均无改善（RR 0.18, 95% CI: 0.05–0.64）。另一项更深入的研究中，73例患者随机接受2mg/kg 或4mg/kg 静脉CsA治疗，随后根据血药浓度进行剂量调整；第8天两组的应答率接近（分别为83%和82%），最终结肠切除率分别为9%和13%；虽然入组时并不是所有患者都对静脉皮质激素无应答，但是初始剂量2mg/kg/d已经成为临床使用CsA的标准治疗剂量。综合对照试验和非对照试验的结果，76%~85%的患者对静脉注射CsA可产生应答，能避免短期内结肠切除。在IFX和CsA治疗激素抵抗UC的临床随机对照试验研究中，135名激素抵抗UC患者接受初始剂量静脉2mg/kg /d的CsA治疗，结果显示住院时结肠切除术率为25%、3个月后为30%、12个月后为45%。从开始CsA挽救治疗至产生应答的中位间隔时间为4天，因此对CsA无应答者仍能及时实施结肠切除术。但是，CsA治疗窗窄、副作用多（包括3-4%的死亡率），因此接受度有限，比如在2008年英国IBD会议报道中，激素抵抗的重症UC患者中仅有24%接受CsA治疗。另一项来自Cochrane的述评认为，由于对照试验过少，支持CsA治疗重症UC优于单用标准疗法的证据有限。
两项分别纳入76例和142例患者的系列研究中，接受CsA治疗后，分别有58%和88%的患者在7年间行结肠切除术。一项针对远期结局的单中心回顾性研究显示，71例重症UC患者经静脉注射CsA治疗，能否成功转换为口服嘌呤类药物是预防结肠切除术的重要因素（OR 0.01, 95% CI 0.001–0.09; p < 0.0001）。成功转换为嘌呤类治疗药物以及基线时未曾使用嘌呤类药物，是降低该组患者远期结肠切除术风险的重要因素。如果UC患者对足量嘌呤类药物疗效不佳，可能就不再适合使用CsA作为挽救治疗。
11.2.5.2他克莫司
他克莫司是另一种钙调神经磷酸酶抑制剂类免疫抑制剂，与CsA作用机制相似。一项RCT研究显示，2种剂量的他克莫司组疗效均显著优于安慰剂。该研究包括了60例重度结肠炎患者，其中可评估患者为27例。两组患者均未达到完全缓解。就部分缓解而言，他克莫司血药谷浓度调节至10-15ng/ml的患者中这一比例为67%（4/6），血药谷浓度调节至5-10ng/ml的患者为50%（5/10），而接受安慰剂治疗的患者为18%（2/11）（p=NS）。但此项研究显然不具有足够效力检测出重症UC患者间的差异。一项为期两周、纳入了62例激素抵抗UC患者的RCT研究发现，在诱导症状缓解及内镜下黏膜愈合方面，口服他克莫司比安慰剂更为有效。最近一项系统评价综合分析这两项试验的数据，结果表明，在2周时，患者对他克莫司的临床应答显著优于安慰剂（RR=4.61, 95% CI=2.09-10.17; p=0.15×10−3）。接受他克莫司治疗后第1、3、6、12月中无需行结肠切除术率分别为0.86，0.84，0.78以及0.69。有研究显示，接受他克莫司治疗的UC患者长期无结肠切除累计生存率在44个月时为57%，尽管该项研究入组的患者具有很大异质性。
11.2.5.3英夫利西
英夫利西5mg/kg单次治疗也可作为静脉激素抵抗重症UC患者的有效挽救治疗方案。一项重要的RCT研究纳入了45例（24例接受英夫利西，21例使用安慰剂）最初使用静脉倍他米松治疗的UC患者，英夫利西组3个月时结肠切除率显著低于安慰剂组（7/24 vs 14/21: p=0.017；OR 4.9, 95% CI 1.4-17）。第3天时，与病情较重的患者相比，入组前使用过5~7天静脉激素且疾病活动性较低的患者使用英夫利西获得的临床益处更大。但更早的一项初步研究和回顾性研究对英夫利西治疗激素抵抗急性重症UC的效果得出了不一致的结果。尽管未对巯嘌呤类药物的使用进行分层和控制，但对该研究受试者的长期随访显示，3年后，英夫利西组患者（不提供IFX维持治疗）结肠切除率为50%（12/24），而安慰剂组高达76%（16/21）（p=0.012）。另一项纳入211例激素抵抗UC患者的多中心回顾性研究发现，自英夫利西治疗开始至1、3、5年后，患者的结肠切除率分别为36%、41%、47%。最近CONSTRUCT研究表明，135名激素抵抗UC患者开始接受英夫利西治疗后，结肠切除率入院时为21%、3个月后为29%、12个月后为35%。一系列研究报道显示使用IFX治疗激素抵抗UC患者的结肠切除率为20%-75%。
数项研究评估了重症UC和/或激素抵抗UC患者对IFX应答情况的预测因素。有研究显示，入院时，CRP增高、血清白蛋白降低、血清抗中性粒细胞核周抗体（pANCA）阳性以及内镜下病变严重这几项指标均与随后的结肠切除治疗和病情复发有关。如果患者短期内（即10-14周）对IFX产生完全应答，内镜下黏膜愈合以及在14周时IFX血药浓度大于2.5 ug/ml，则患者可能无需结肠切除并且无复发。在第6周时，患者IFX血药浓度过低（平均2.9 ug/ml）与原发性无应答有关。另一项研究表明，UC患者粪便中常有IFX丢失，第1天时粪便中英夫利西浓度较高也与原发性无应答有关。尽管尚不能确定强化治疗是否可以改善临床结局，但研究发现在第2周时，急性重症UC患者的IFX血药浓度水平比中度重症UC患者要低。
治疗方案也影响患者对IFX的应答。一项纳入83例UC患者的回顾性研究表明，接受单次英夫利西注射的患者在2个月内需要接受结肠切除的机率显著高于接受2次或以上英夫利西注射的患者（9/26 vs 3/57; p=0.001, OR=9.53）。一项多中心研究认为三次给药的治疗方案可作为严重激素抵抗UC患者早期预防结肠切除术的治疗选择。另一项小型回顾性研究表明，在50例急性重症UC住院患者中，使用加速IFX诱导缓解方案（平均24天为一周期）降低了患者结肠切除的可能性。最后，对于接受IFX联合硫唑嘌呤治疗的激素依赖患者而言，从未使用过巯基嘌呤可减少结肠切除。
11.2.5.4钙调神经磷酸酶抑制剂和英夫利西之间的选择
在开放设计的CYSIF研究中，111例未使用过巯嘌呤类药物的重度结肠炎患者（Lichtiger 评分> 10）经过5天静脉激素治疗后，随机分配至CsA组（2mg/kg/d×8d静脉注射，血药浓度150-250ng/ml，继之4mg/kg/d口服）或IFX组（5mg/kg静脉注射，0、2、6周使用），所有应答者均在第7天口服硫唑嘌呤（AZA），并于第8天逐渐减少激素剂量。该研究显示，CsA组在第7-98天的治疗失败率低于IFX组（包括第7天无应答、第7-98天复发，第98天未获得无激素缓解、第98天之前行结肠切除术和治疗中断）。两组均有约85%的患者在第7天时对治疗有应答。60%的CsA组患者和54%的IFX组患者在第98天时治疗失败（主要终点，组间差异6.4%，95%CI: 12-24.8%; p=0.49）。第98天时CsA组与IFX组的结肠切除率分别为18%和21%（p=0.66）。不良反应率在IFX组与CsA组之间的差异无统计学意义（17/56 vs 9/55）。一项CONSTRUCT研究中，270例激素抵抗急性重症UC患者接受CsA和IFX治疗后，生存质量、结肠切除率、死亡率以及重症感染发生率均无明显差异。一份纳入了6项回顾性研究的meta分析也表明激素抵抗重症UC患者接受CsA或IFX治疗后有相似的临床缓解率。相对于CsA，接受IFX挽救治疗虽然可以减少住院时间和住院费用，但是总的治疗费用IFX组在诱导缓解后增加了。
因此，患者的个体情况应作为选择挽救方案的依据。鉴于CsA在合并低胆固醇血症及低镁血症的患者中更易引起神经系统的副作用，该类人群应避免使用静脉CsA。对于急性重度结肠炎，尽管目前已经有了恰当剂量和疗程的免疫调节药物，依然要考虑现有治疗是否对维持长期缓解有效，或许在未来的几年里，新的治疗可能出现。长期使用激素仍然是结肠切除术后并发症的主要危险因素。一项样本量较小的研究表明，使用CsA并不增加结肠切除术后并发症的风险。相反，一项纳入108例UC患者的研究并未发现挽救治疗和术后并发症之间的联系，但是关于IFX是否会增加术后并发症的风险仍有较多的争论。
11.2.5.5三线药物治疗
一般来说，在转外科结肠切除治疗前，选择钙调神经磷酸酶抑制剂或IFX中的一种作为挽救方案就足够了。一项纳入10项研究以及314例参与者的系统性文献回顾对序贯性挽救治疗方案进行了评估。短期内患者对IFX的应答率以及症状缓解率分别为62.4%和38.9%；患者的结肠切除率第3周时为28.3%，第12周时为42.3%；23%的患者出现了不良反应，其中6.7%的患者严重感染，1%的患者死亡。这些结果表明序贯治疗的风险在激素抵抗的UC患者是可接受的。但是，证据仍然不充分。根据现有的数据，不推荐、也不反对序贯挽救疗法。在专科转诊中心，对某些谨慎选择后的病例，经消化科、外科医生以及患者一起仔细讨论后，可以考虑使用三线治疗方案。
此外，一项纳入30例UC患者的开放性研究对抗生素治疗进行了评估。激素抵抗UC患者接受阿莫西林、四环素和甲硝锉治疗2周后，病情似有改善。但是，一项更早的纳入39例急性重度结肠炎患者的双盲RCT研究表明阿莫西林和妥布霉素治疗无效。
新旧版本比较及点评：
■本节内容在讨论激素抵抗UC的治疗药物钙调神经磷酸酶抑制剂、他克莫司、英夫利西中和2012年第二版UC指南比较并无太多更新内容。
■关于内镜检查，新版提出对重度UC没有必要全结肠镜检查，可以通过检查结肠远端有无深溃疡进行预测。
■在IFX的描述中增加了新的研究结果，增加了激素抵抗重症UC患者对IFX产生应答的预测因素。
■增加了CsA和IFX对比研究，强调了CsA在治疗重症UC中的地位。
■三线治疗中增加了抗生素对重度UC的可能疗效。
11.2.6重症溃疡性结肠炎中毒性巨结肠和并发症
11.2.6.1中毒性巨结肠
中毒性巨结肠指全部或部分结肠发生非梗阻性扩张，结肠肠腔直径≥ 5.5cm，并伴有全身毒性症状。中毒性巨结肠发病危险因素包括低钾血症、低镁血症、结肠术前的肠道准备以及使用止泻剂。重症UC的早期诊断、更为有效的药物治疗以及早期手术可以降低中毒性巨结肠的发生率和死亡率。在静脉注射氢化可的松治疗时，应考虑经验性口服万古霉素进行治疗直至粪便艰难梭菌毒素检测阴性。对中毒性巨结肠，药物治疗的时间窗非常有限，如果病情没有迅速改善，就必须及时行结肠切除术。
11.2.6.2 穿孔，出血和血栓
穿孔是急性重症UC最严重的并发症，其发生与不恰当的全结肠镜检查和中毒性巨结肠延误手术治疗相关，死亡率高达50%。其他并发症包括大出血和血栓形成，包括脑静脉窦血栓。
11.2.6.3 重度结肠炎的长期结局
住院期间获得完全临床缓解能改善长期预后，推迟结直肠切除时间。对于接受CsA的急性重症UC患者，如果从未使用过免疫调节剂并成功为转换巯基嘌呤维持治疗，在长期随访中发现结肠切除的风险可能降低。毋庸置疑，无论是使用CsA还是IFX转换治疗，临床表现重、生化指标差、内镜表现严重的患者更有可能需要结直肠切除。
新旧版本比较
■新版删除了旧版中提出的“急性重症UC住院的患者中大约有5%患者发展为中毒性巨结肠”的表述。
■新版删除了旧版中提出的“鼻胃管减压对结肠减压无明显效果”的表述。
■新版删除了旧版中提出的“经典的膝肘卧位可能可以减轻结肠扩张”的表述。
■新版删除了旧版中提出的“患者接受药物和手术对重症结肠炎以及随后的并发症治疗所产生的负担，与患者的临床结局（住院时间，非工作时间，结肠切除术，死亡率）有关，但仍然需要进行这方面的数据统计结果。”的表述。
点评：新版在内容说明上更为简洁，但基本内容无更新
（本文仅供学术交流用途）
曹莞婷翻译 范一宏审核及点评
（校对：陈洪， 整理及编辑：夏璐）
译者简介
范一宏，浙江中医药大学附属第一医院消化科，医学硕士，主任医师，教授，硕士生导师，中华医学会消化病分会炎症性肠病学组委员、中华医学会消化病分会心身疾病学组委员，中华医学会浙江省分会消化病分会委员，中华医学会浙江省分会炎症性肠病学组副组长，中国中西医结合学会大肠肛门病专业委员会炎症性肠病专家组委员，北京医学奖励基金会炎症性肠病专家委员会委员，浙江省新世纪151第三层次人才，《世界华人消化杂志》编委。
研究方向：炎症性肠病和功能性胃肠病基础和临床研究。主持国基金、省基金各一项，完成省基金一项。
陈洪，医学博士，主任医师、教授，东南大学附属中大医院消化内科副主任，硕士研究生导师。曾在日本广岛大学附属医院、德国慕尼黑理工大学附属伊萨河右岸医院留学进修。兼任江苏省医学会消化内镜分会委员，江苏省中西医结合学会消化分会委员，江苏省中西医结合学会肝病分会委员，南京市消化分会委员。中华消化内镜杂志、临床肝胆病杂志、世界华人消化杂志、东南大学学报医学版、现代医学等专业杂志的编委或审稿专家。先后主持或参与多项国家、省部级科研项目。
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