低剂量硫唑嘌呤与IBD：有效性？安全性？
翻译及述评丨上海国际医学中心 夏璐
封面图片丨陆军总医院消化科贾燕教授拍摄
来源｜医学界消化频道（CCCF—IBD学习驿站出品）
前情提要：嘌呤八日谈（一）：皇冠上的钻石
文献一：低剂量硫唑嘌呤可有效维持激素依赖型溃疡性结肠炎患者的缓解
文献来源： Ther Adv Gastroenterol 2016, 9(4) 449 –456
摘要
背景：低剂量硫唑嘌呤（AZA）对维持激素依赖性溃疡性结肠炎（UC）缓解的治疗是否有效目前还不明确，我们评估了低剂量AZA在香港的中国UC患者中应用的有效性和安全性。
方法：查询香港地区各IBD中心登记的IBD患者，从中选择临床缓解的激素依赖性UC患者，分为硫唑嘌呤标准剂量组（> 2mg/kg/天）和低剂量组（< 2mg/kg/天），用Kaplan-Meier方法分析复发率并用时序检验进行比较。
结果：在1226例中纳入128例UC患者（53%男性，平均使用AZA时间为44个月），AZA的中位维持剂量为1.3mg/kg/天，97.7%的患者合并使用5氨基水杨酸，AZA治疗在12, 24和 36 个月的累积复发率分别为71.2%, 52.8% 和 45.2%（标准剂量组） 和 71.8%, 55.3% 和 46.2%（低剂量组）(p =0.871)。12个月时复发率AZA停药组高于持续用药组 (52.6% 对比29.4%; p =0.045)。两组平均红细胞体积（MCV）在AZA治疗后均有增加 [中位数 (四分间距, IQR): 88.2 (81.4–92.2) 对比95.1 (90.1–100.9) fl, p <0.001]和标准剂量组 [中位数 (IQR) 86.8 (76.9–89.9) 对比94.7 (85.9–99.7) fl, p <0.001]。21.1%的患者出现白细胞降低，其中标准剂量组危险度高于低剂量组 [相对危险度 (OR) 3.9, 95% CI 1.9–8.2, p <0.001]。
结论：在中国人群中，低剂量AZA可有效维持缓解激素依赖UC患者的临床缓解，而标准剂量AZA治疗发生白细胞降低的危险比低剂量组高三倍。
Low-dose azathioprine is effective in maintaining remission in steroid-dependent ulcerative colitis: results from a territory-wide Chinese population-based IBD registry
Hai Yun Shi, Francis K. L. Chan, Wai Keung Leung, Michael K. K. Li, Chi Man Leung, Shun Fung Sze, Jessica Y. L. Ching, Fu Hang Lo, Steven W. C. Tsang, Edwin H. S. Shan, Lai Yee Mak, Belsy C. Y. Lam, Aric J. Hui, Wai Hung Chow, Marc T. L. Wong, Ivan F. N. Hung, Yee Tak Hui, Yiu Kay Chan, Kam Hon Chan, Ching Kong Loo, Carmen K. M. Ng, Wai Cheung Lao, Marcus Harbord, Justin C. Y. Wu, Joseph J. Y. Sung and Siew C. Ng
Background: Whether low-dose azathioprine (AZA) is effective in maintaining remission in patients with steroid-dependent ulcerative colitis (UC) remains unclear. We assessed the efficacy and safety of low-dose AZA in a Chinese population with UC.
Methods: We identified steroid-dependent UC patients in clinical remission on AZA maintenance therapy from a territory-wide IBD Registry. Standard- and low-dose AZA were defined as at least 2 mg/kg/day and less than 2 mg/kg/day, respectively. Relapse rates were analyzed by Kaplan–Meier analysis and compared using log-rank test.
Results:Among 1226 UC patients, 128 (53% male, median duration on AZA 44 months) were included. Median maintenance AZA dose was 1.3 mg/kg/day. 97.7% of the patients were on concomitant oral 5-aminosalicylic acid. Cumulative relapse-free rates in patients on standard dose and low-dose AZA were 71.2%, 52.8% and 45.2%, and 71.8%, 55.3% and 46.2% at 12, 24 and 36 months, respectively (p =0.871). Relapse rate within 12 months was higher in patients who withdrew compared with those who maintained on AZA (52.6% versus29.4%; p =0.045). Mean corpuscular volume increased after AZA therapy in both of the low-dose [median (interquartile range, IQR): 88.2 (81.4–92.2) versus95.1 (90.1–100.9) fl, p <0.001] and standard-dose subgroups [median (IQR) 86.8 (76.9–89.9) versus94.7 (85.9–99.7) fl, p <0.001]. Leukopenia occurred in 21.1% of the patients. Patients on standard dose had a higher risk for leukopenia than those on low-dose AZA [odds ratio (OR) 3.9, 95% CI 1.9–8.2, p <0.001].
Conclusions: In the Chinese population, low-dose AZA is effective for maintaining remission in steroid-dependent UC patients. Standard-dose AZA was associated with more than threefold increased risk of leukopenia
文献二：长期联合使用低剂量硫唑嘌呤和别嘌醇在炎症性肠病治疗中的有效性和安全性
文献来源：Inflamm Bowel Dis 2016;22: 1639–1646
摘要
背景：在炎症性肠病(IBD)治疗中低剂量硫唑嘌呤和别嘌醇(LDAA) 联合使用被认为是一种可以克服嘌呤类药物使用中常见并发症及应答率低的方法。目前对于AZA治疗的安全性顾虑仍然存在,现临床已可根据红细胞内6-硫鸟嘌呤核苷酸(6-thioguanine nucleotide, 6-TGN)浓度监测来指导用药以行解决。我们报道了在无药物代谢指标指导的情况下使用LDAA的临床有效性和安全性。
方法: 在IBD中心进行观察性研究。根据活动度评分及激素的撤除情况判断患者的转归。红细胞6-TGN浓度监测仅用于怀疑依从性差者。
结果: 一共有113/164例 (69%) CD患者以及 83/136 A(61%) UC/非确定性结肠炎患者在随访结束时对治疗有应答 (平均19个月), 85例 (52%) CD患者和74例 (54%) UC/非确 定性结肠炎患者处于临床缓解期。从未使用过嘌呤类药物的活动期患者以LDAA作为一线免疫抑制治疗，45/57 (79%) CD患者和34/53 (64%) UC/非确定性结肠炎患者出现临床应答，分别有35例 (61%) 及28例 (53%)达到缓解。20/300例 (7%)患者在LDAA 治疗期间因不良反应停药，不良反应均在停药后消失。
结论: 这是关于LDAA在IBD应用里最大的一项队列研究，证明了其高度有效性和安全性。这项研究提供了两项治疗进展: 对从未使用过嘌呤的患者处方LDAA，并且此方案不需要进行TGN监测，而只需临床常规指标监测（血细胞计数等），这样可以给临床带来更多的便利。
Long-term Safety and Efficacy of Low-dose Azathioprine and Allopurinol Cotherapy in Inflammatory Bowel Disease: A Large Observational Study
Polychronis Pavlidis, Panagiotis Stamoulos, Answar Abdulrehman, Patrick Kerr, Claire Bull, John Duley, Azhar Ansari
Background: Low-dose azathioprine with allopurinol (LDAA) has been proposed as a potent therapy in inflammatory bowel disease (IBD) with the benefit of overcoming side effects regularly associated with thiopurine monotherapy and poor responses. Concerns regarding safety remain, while a layer of complexity has been added by the trend toward treatment directed by red cell thioguanine nucleotide (TGN) profiling. We report on the clinical efficacy and safety of LDAA use in IBD undirected by metabolite profiling.
Methods:Observational study of clinical practice from a single IBD center. Patient outcomes were defined clinically based on established activity scores and corticosteroid withdrawal. Red cell TGN was monitored only for suspected nonadherence.
Results: Overall, 113/164 (69%) patients with Crohn’s disease and 83/136 (61%) patients with ulcerative/unclassified colitis had a clinical response by the end of follow-up (median 19 months), while 85 (52%) patients with Crohn’s disease and 74 (54%) patients with ulcerative/unclassified colitis were in clinical remission. Clinical response was seen in 45/57 (79%) patients with Crohn’s disease and 34/53 (64%) patients with ulcerative/unclassified colitis who were thiopurine naive, had active IBD, and received LDAA as thefirst line immunomodulator, while in 35 (61%) and 28 (53%), respectively, remission was achieved. LDAA was stopped in 20/300 (7%) patients because of side effects, all of which resolved on drug cessation.
Conclusions:This is the largest cohort supporting the favorable safety profile and high efficacy of LDAA in IBD. It presents 2 advances in therapy:prescribing LDAA for thiopurine-naive patients, and bypassing TGN monitoring in favor of clinical monitoring (blood counts, etc.), which will make it more accessible for clinics without access to TGN assays.
述评：
免疫抑制剂硫唑嘌呤（AZA）被多数指南推荐作为IBD维持治疗的一线药物，一般指南推荐的维持剂量为2-2.5mg/Kg/d。然而研究发现，由于亚洲和西方国家人群对嘌呤类药物代谢的差异，AZA在亚洲IBD患者中骨髓抑制发生的比例达20-40%，远高于西方国家的7%，那么这个标准剂量在亚洲人群中是否适合？是否可以采取较小的剂量进行维持治疗？在临床实践中已有采用从低剂量开始（25-50mg/d），并根据不良反应发生情况逐渐调整剂量的用药方法，但这一问题迄今为止尚未达成共识，也缺乏有力的循证医学证据。在第一项香港地区的多中心回顾性研究中，作者通过对激素依赖UC患者的维持治疗探讨低剂量AZA治疗的有效性和安全性，低剂量AZA、标准AZA剂量以及既往研究中标准剂量AZA在治疗12个月时的临床缓解率分别为71.2%、71.8%和40-76%，在治疗36个月时则分别为45.2%、46.2%和45-63%，可以发现低剂量和标准剂量AZA疗效无显著差异。白细胞降低发生的比例为21%，高于西方国家，但严重粒细胞缺乏发生率较低（2例/1000人·年），可能是因为在多数医疗机构中都采用了逐步加量及密切监测白细胞计数的用药方法（滴定法）。这项研究也进一步证实了“滴定”用药方法在临床的可行性，这一方法方便在无法进行巯嘌呤甲基转移酶(TPMT)基因多态性及嘌呤代谢产物监测的医疗机构中使用。
在小剂量AZA治疗的同时联合使用别嘌醇（LDAA）可减少AZA可能导致的不良反应及肝毒性，这主要与AZA的代谢途径有关（见图1）。AZA在体内迅速转化成6-巯基嘌呤(6-mercaptopurine,6-MP),6-MP在体内有3条相互竞争的代谢途径:
①在巯嘌呤甲基转移酶(thiopurine methyltransferase, TPMT)作用下,生成6-甲基巯嘌呤(6-MMP)，其浓度与AZA的肝毒性有关。
②在黄嘌呤氧化酶(XO)作用下,生成硫尿酸(6-TU),这是最终代谢产物,由肾脏排出体外。
③在次黄嘌呤磷酸核糖转移酶(HGPRT)、碱性磷酸酶(AP)、5′核酸酶(5′NT)、嘌呤核酸磷酸酶(PNP)等酶作用下,生成6-鸟嘌呤核苷酸(6-TGNs),这是AZA主要的活性代谢物，此代谢途径与骨髓抑制等不良反应的发生有关，红细胞内6-TGN浓度较高者较易达到临床缓解，提高红细胞内6-TGN浓度可使仍处于临床活动者达到临床缓解。
图1. 硫唑嘌呤在体内的代谢. （图片来源于Carlos J. Romero-Marrero教授）
临床也有部分患者对AZA治疗反应不佳，被称为“超甲基化者”或“旁路代谢者”，主要指其代谢过程中产生更多的6MMP而非TGNs，导致有效代谢底物的浓度低下。别嘌醇对黄嘌呤氧化酶有很强的抑制作用，因此可以通过加用别嘌呤醇竞争性抑制6-MMP的生成，提高6-TGN的浓度。在第二项迄今为止关于LDAA的最大观察性研究中，采用的治疗方案为根据TPMT活性将患者分为三组：TMPT活性高或正常（野生型）：AZA 2mg/kg，TMPT活性中等（杂合型）：AZA 1mg/kg，TMPT活性低：AZA 0.25-0.5mg/kg，别嘌醇的使用方法为100m/d，临床缓解率见摘要所述。治疗过程中7% CD、7% UC/IBD-U患者因不良反应而停药（其中多为胃肠道反应，骨髓抑制分别占不良反应发生率的28%及20%），肝毒性分别为12%及27%，在73%出现肝毒性的患者中，当别嘌醇剂量增加到300mg/d,肝功能恢复正常，由此证明了别嘌醇的肝脏保护作用，这一结论也在其他动物研究中得到了证实。三例对LDAA治疗无应答的患者最终确诊为合并PSC。第二项关于小剂量AZA的研究，联合使用别嘌醇，采用以初始的TMPT活性为指导，并不需要治疗过程中监测嘌呤代谢产物的方法，同样可以达到疗效最大化、不良反应最小化的优化治疗目的。而且低剂量的AZA治疗，可能也有助于减少其长期治疗过程中对肿瘤发生的顾虑，有待长期随访研究的进一步证实。
（本文仅作学术交流用途）
译者介绍
夏璐，MD，PhD，消化内科主任医师，上海交通大学医学院副教授。曾任交通大学附属瑞金医院消化科副主任医师，硕士研究生导师，诊断教研室副主任，美国霍普金斯大学、德国Mainz大学、加拿大McMaster大学访问学者(2006，2009，2011)及美国霍普金斯医院Visiting faculty(2009)。现任上海国际医学中心内镜中心主任，美国霍普金斯医院胃肠及肝病科客座副教授。曾任中华医学会消化内镜分会青年委员，现任中华医学会消化分会青年委员、上海医学会消化分会委员、胰腺学组副组长、中华医学会消化分会微生态协作组、内外科对话协作组委员、北京医学奖励基金会炎症性肠病专家委员会常委、北京医学奖励基金会消化身心疾病专家委员会常委、中国医师协会内镜医师分会内镜健康管理与体检专委会委员、《中华消化杂志》、《中华消化内镜杂志》、《中华全科医师杂志》、《Journal of Digestive Disease》审稿专家。《NEJM中文版》编委。
更多精彩：