导读：一位91岁的女性患者，临床诊断为冠心病、心律失常、房早、室早。临床医生给予患者辛伐他汀片40 mg qn稳定斑块，同时联合地尔硫卓片30 mg bid抗心律失常。请分析是否合理吗？
作者：叶子
来源：医脉通心血管(ID:medlive-Cardiology)
先来看一个病例[1]：一位91岁的女性患者，临床诊断为冠心病、心律失常、房早、室早。临床医生给予患者辛伐他汀片40 mg qn稳定斑块，同时联合地尔硫卓片30 mg bid抗心律失常。请分析是否合理吗？
分析：并不合理。辛伐他汀主要通过肝药酶CYP4503A4代谢，地尔硫卓为CYP4503A4抑制剂，两药联用会使辛伐他汀血药浓度增加，半衰期延长2～6倍。辛伐他汀说明书中指出「当与其他在治疗剂量下对细胞色素P4503A4有明显抑制作用的药物或纤维酸类衍生物或烟酸合用时，导致横纹肌溶解的危险性增高」。
美国药物管理局（MHRA）也于2012年8月发布辛伐他汀与氨氯地平或地尔硫卓联用时最大推荐剂量为20mg/d[2]，因此，建议可换用其他非CYP4503A4代谢的他汀类药物（如普伐他汀、瑞舒伐他汀、氟伐他汀等）或减少辛伐他汀使用剂量。此外常见的CYP450抑制剂主要包括大环内酯类、抗真菌类药物、抗抑郁药和抗心律失常药物，临床上两药联用时应注意药物剂量调整。
[延展]
地尔硫卓（Diltiazem）是苯并硫氮卓类钙拮抗剂，最初由日本田边公司研发，并于七十年代初在日本首先上市，后相继以地尔硫卓、硫氮卓酮等名称在美国、日本、法国、西班牙等国上市，《马氏大药典》以及《美国药典》、《日本药局方》等均有收载。
一、药效学
本药能扩张冠状动脉，防止和缓解冠状动脉痉挛，增加冠状动脉血流，改善心内膜下心肌灌注，通过直接抑制钙内流，减弱房室结传导和延长房室结有效不应期，能降低血压和心率，控制室上性心律失常，减少心肌耗氧量，减少氧自由基生成及降低血小板聚集功能。
二、药代动力学
三、适应证
● 由冠状动脉痉挛所致的心绞痛，包括静息时心绞痛或变异型心绞痛，或是冠状动脉阻塞所致的劳力型心绞痛；
● 高血压；
● 室上性心律失常；
● 肥厚性心肌病。
四、不良反应
五、禁忌症
● 对本药过敏者。对其他钙通道阻滞剂过敏者。
● 病态窦房结综合征患者，Ⅱ度以上房室传导阻滞者（安置心室起搏器者例外）。
● 心源性休克者。
● 急性心肌梗死伴肺充血者。
● 存在房室旁道或短PR综合征者合并心房颤动或扑动时，室性心动过速者禁止静脉给药。
● 严重充血性心衰者、严重心肌病患者，室性心动过速者（宽QRS波＞0.12s）使用钙通道阻滞剂可能会出现血流动力学恶化和室颤。
● 孕妇或计划妊娠者。本药可经过乳汁排出，其浓度接近血药浓度，如哺乳期妇女确有必要应用本品，需停止哺乳。
六、注意事项
● 有负性肌力作用，心室功能受损的患者单用或与β受体阻滞剂合用时，须谨慎。
● 可延长房室结不应期，除病态窦房结综合征外部明显延长窦房结恢复时间。罕见情况下可异常减慢心率（特别在病态窦房结综合征者）或致Ⅱ或Ⅲ度房室传导阻滞。
● 肝内代谢，由肾和胆汁排泄，长期给药应定期实验室监测。肝、肾功能受损者应用本药须谨慎。
● 皮肤反应可为暂时的，继续用可消失，但皮疹进展可发生到多形红斑和/或剥脱性皮炎，如皮肤反应持续应停药。
● 剂量应个体化。每日剂量分数次口服时，可在餐前或临睡时服，每1-2日逐渐增加剂量，直到获得适合的效应。停药时，应逐渐减量，不可突然停药，以免出现高血压反跳或心绞痛。
● 注射剂在临用前溶解于5ml注射用水，溶解后呈无色澄明液体。如与其他制剂混合后pH超过8，可能析出晶体。
● 静脉注射本药前，明确宽QRS复合波为室上性或室性是非常重要的。
● 与其他能减慢房室传导但不延长旁路不应期的药物（如地高辛和维拉帕米）一样，在极少数附加旁路伴房颤或房扑的患者，注射本药时可引起致命性的心率增快并伴有低血压。因此，如果可能，首次注射本药应在备有监护、复苏设备下进行。在明确患者对药物的反应后，可在常规条件下接受治疗。
七、药物之间的相互作用[3]
八、应急处理
本品过量反应有心动过缓、低血压、心脏传导阻滞和心力衰竭,可考虑应用以下方法：
1.心动过缓给予阿托品0.6~1mg，如无迷走阻滞反应，谨慎应用异丙肾上腺素；
2.高度房室传导阻滞应用起搏器治疗；
3.心力衰竭予正性肌力药物（多巴胺或多巴酚丁胺）和利尿剂；
4.低血压给予升压药（多巴胺或去甲肾上腺素）。
参考资料
1、叶晓莉，陈玲.临床药师参与心血管内科药物治疗案例分析[J].中国医院药学杂志，2016,36（9）：754-758.
2、Communication FDS . New restrictions，contraindications ，and dose limitations for Zocor (simvastation) to reduce the risk of muscle injury [EB/OL] . http ：// www. fda.gov/ drugs/ drug-safety / ucm 256581.htm，2011-12-05.
3、李德爱，孙伟.心血管内科治疗药物的安全应用[M].人民卫生出版社，2012,4.