希望越来越多的医生认识罕见病、关注罕见病，希望更多的社会政策支持罕见病、支持孤儿药的研发，如此，甚好。
作者 | 广州市妇女儿童医疗中心 儿科蜡笔小新
来源 | 医学界儿科频道
一、铜是人体必需的微量元素之一
铜是人体必需的微量元素之一，成人体内含有100-150 mg，其中约50%-70%在肌肉和骨骼中，20%在肝脏，5-10%在血液中，少量铜作为细胞新陈代谢酶的辅酶。
铜在人体内具有重要的生理功能，例如维持正常的造血机能、维护毛发正常的色素和结构及保护肌体细胞免受超氧离子的毒害等。
二、铜缺乏或过多均可致病
铜在人体内维持一定的水平，有利于儿童正常的生长发育。铜缺乏可导致贫血、发育停滞、骨骼及毛发发育异常等。
铜缺乏或过多都会机体造成不利影响而致病。
但偏偏有这么一些小朋友，他们体内一点都不缺铜。相反，他们没法正常的代谢铜，无法将铜排出体外，导致铜大量堆积在体内，进而损伤肝、脑、肾及眼睛等器官或组织。
这些小朋友被称之为“铜娃娃”，医学上称之为肝豆状核变性，又名威尔逊病（Wilson disease,WD），常由ATP7B基因突变所致，是一种常染色体隐性遗传的铜代谢障碍疾病。
三、什么是“铜娃娃”？
“铜娃娃”的全球发病率约为1/3万，亚洲的发病率高于欧美人群，东亚地区可达1/1万，以此推算，我国应有数万“铜娃娃”。
以前，这类患儿多数在5岁后因肝病而就诊，很少在5岁前发现异常。据统计，10岁前，80%的病例因肝病而就诊；10-18岁，50%以肝病就诊，50%以神经精神疾病就诊；成人期，约75%的病例因神经精神疾病而就诊；10岁以后，也有少数病例因肾脏、内分泌和血液表现就诊。
随着幼儿园及小学入学体检的广泛开展，不少小朋友在因无关原因偶然进行肝脏生化检查时候发现肝功能异常，进一步检查被确诊“铜娃娃”。
基因突变导致血清中具有转运铜至肝脏的铜蓝蛋白合成减少，进一步引起胆道排铜障碍，铜在体内大量蓄积。
铜排泄少了，就会到处沉积，引起人体各种组织器官功能障碍。沉积于肝脏就引起肝功能受损，如果不及时干预甚至引起肝硬化和肝衰竭；沉积于脑袋则引起学习成绩下降、性格及行为改变、精细运动协调活动障碍及肢体无力等；沉积于肾脏引起肾脏损伤，出现血尿或蛋白尿，偶可误诊为肾病综合征等肾脏疾病；沉积于眼睛可引起视力下降，沉积于角膜边缘区域出现棕黄色或绿色改变，医学上称K-F环；还可以沉积于心、骨骼、血液系统……总之铜到处都能沉积，只有你想不到，没有它沉积不到。
四、“铜娃娃”怎么治疗？
以前，对“铜娃娃”认识还不深，经常确诊后不可避免地进展至肝硬化和肝功能衰竭，这种情况下肝移植是保命的唯一措施。况且就算肝移植了，也无法逆转神经系统损伤，轻则性格改变，严重时可导致运动障碍、智力下降等残疾，严重危害儿童健康。
后来，随着认识的深入，许多“铜娃娃”能够在疾病还不太严重的时候就被诊断，但临床上还是经常遇到发现太晚或治疗不佳而需要肝移植的患者。
“铜娃娃”治疗的核心在于减少铜的摄入以及想方设法把铜排出来，即减少来源和增加排泄。
限制铜丰富食品摄入的疗法非常重要，无铜饮食也确实能延缓疾病发展，但不足以作为单独的治疗手段。
因此，排铜显得尤为重要！
五、青霉胺是“铜娃娃”的救命稻草
“铜娃娃”虽然无法根治，但有效干预可以使疾病得到良好的控制，及时发现及诊断的患儿可以跟正常一样地生活、工作和学习。
1956年，青霉胺因对重金属完美的络合作用得到认可，Walshe教授将它用于肝豆核状病变的治疗。当然，治疗的结果非常理想，青霉胺从此开始应用于临床，并且在此后的60余年青霉胺一直作为国内外治疗肝豆状核病变的首选药物。
排铜药物中，目前仍推荐使用螯合剂治疗，经验最多的仍是青霉胺。
青霉胺是国内唯一的口服排铜药物！
青霉胺的作用是螯合铜，然后将铜从尿液中排出。青霉胺口服吸收良好，且80%青霉胺可通过肾脏排泄。此外，青霉胺还可以有道金属硫蛋白，减少铜在胃肠道的吸收。
青霉胺疗效确切，但需要规律服药，骤然停药可导致肝病的显著进展或肝衰竭，可导致死亡，或只有肝移植才能存活。
六、青霉胺因利润低停产？
2017年2月14日中午，一位昵称@孟莹君在微博上发帖求助，说自己是一个罕见病威尔逊病患者，需要长期服用青霉胺药物辅助排铜，但因为发病率低，药品利润低，厂家停止生产，因此焦急地求助。随后，该条微博被3万多网友转发。
青霉胺在国内只有上海某药厂独家生产，仅此一家，别无分店。肝豆状核变性是罕见病，青霉胺受众人群少，销量有限，加上价格便宜，对于厂家来说利润非常有限。
一时间，各方患儿来我院开青霉胺，医院仅有的库存很快见底。青霉胺的骤然停药对于“铜娃娃”患者打击可能是致病的，严重可导致肝硬化、肝衰竭。
药厂回应是因“原料供应紧张”导致停产，受到各方压力，上海某药厂迅速启动应急方案，3月3日，第一批次共76万片投放市场，并表示该产品生产状态稳定，后续药品将持续投放市场。
作为目前青霉胺片唯一正常在产企业，如果药厂长时间停产导致市场供应中断，其后果不堪设想。
七、青霉胺有替代品吗？
有医学相关人员指出，二巯基丙醇是第一个有效的“铜娃娃”治疗药物。殊不知，相对于口服药，二巯基丙醇需要肌肉注射，常引起肌肉疼痛，使用极不方便，对于没有医学知识的患者来说，使用安全性同样值得担忧。况且，二巯基丙醇疗效并不如青霉胺。
据悉，国外越来越多的选用曲恩汀作为一线治疗药物，疗效甚好。尽管1969年该药便在国外作为青霉胺替代品上市，但该药并未在国内上市。
八、反思：青霉胺为何只有孤药厂生产？
青霉胺为何只有孤药厂生产？从药物研发角度看，制药企业要针对一种疾病研发一种新药，至少需要多少患者才能收回研发成本、获得合理的利润，获得商业回报呢？
根据JZMed 2014年报告，目前我国每个1类新药研发成本为12亿/个新药，中国企业研发成本占5-8%，维持现有行业利润需要销售额150-240亿/个新药，按此推算，至少需要30-50万个病例。
显然，站在制药企业角度看，研发和生产“铜娃娃”等罕见病的药物并不划算。没有人愿意做亏本的买卖，同样也没有制药企业愿意做亏本的买卖。
其实，像“铜娃娃”一样的罕见病数不胜数，据WHO报道，罕见病虽然发病率低，单个病种占有人群比例很低，但罕见病病种繁多，所以总人群并不少。据悉，罕见病约6000余种，占人类疾病的10%。
由于发病率低，病种多，认识少，我国罕见病很大一部分并没有诊断出来，更不用谈治疗。很多患儿被当成常见病治疗，最终不明不白地死去，再生一胎，噩梦再次轮回。
与罕见病境遇相对应，像青霉胺这种专门治疗罕见病的药物由于需求少、生产企业少，也成为孤儿药，经常面临着购买困难和断货危机。
真心希望越来越多的医生认识罕见病、关注罕见病，希望更多的社会政策支持罕见病、支持孤儿药的研发，如此，甚好。
【参考文献】顾学范.临床遗传代谢病[M].北京：人民卫生出版社，2015:348-354