达尔文告诉我们：适者生存。不仅所有生物如此，内异症细胞也如此。
专家 | 台湾国立成功大学 蔡少正教授
采访 | 丹萌
编辑 | 渝小苏
视频 | 高雷
来源 | 医学界妇产科频道
我们都知道，子宫内膜异位症是指有活性的内膜细胞种植在内膜之外的位置而引起的疾病。长期以来人们困惑的是，子宫内膜细胞为何能逃离原有内膜的环境，在其他地方存活并野蛮生长呢？
人们发现，“经血逆流”是发生内异症的必备条件，但很遗憾，它并不能完全解释内异症的病因：90%的生育期女性都会出现经血逆流的现象，但其中只有10%-15%会发生内异症【1】。
在上周举办的“红房子论坛暨第四届复旦大学附属妇产科医院国际妇产科高峰论坛”中，台湾国立成功大学生理学研究所特聘教授蔡少正教授（Tsai SJ）进行了题为《从“拒绝”到“接受”-相关蛋白改善子宫内膜异位症》的精彩报告。作为专攻内异症的知名教授，蔡教授在演讲后接受了《医学界》的采访，讲述了他所理解的内异症的生存机制。
蔡教授接受医学界采访
荒岛求生，缺氧诱发“强者”生存
如同种子一样，子宫内膜细胞从内膜逃逸出来，要想落入其他部位生根发芽，必须满足两个条件：一是有能接受这颗种子的土壤，即能够避免免疫攻击；二是有足够的养分，也就是要有血管输送氧气和其他营养物质。
经过十多年的研究，蔡教授团队发现，在这其中有一个核心因素在起作用，那就是：缺氧。
经血剥落逆流到其他部位后，大部分细胞会因为缺氧而死亡，但部分细胞会在缺氧情况下触发更强的生存机制，甚至野蛮生长（图1）。
图1：缺氧在子宫内膜异位症发病机制中的重要作用（参考[1]）
首先，缺氧会诱发部分细胞在表观基因（epigenetics）层面发生改变，表达大量前列腺素（PGE2为主）（图2）。PGE2会抑制巨噬细胞的吞噬能力，从而无法将逆流的经血组织清除干净。
图2：缺氧调节DUSP2/ERK通路，激活前炎性通路，增加PGE2分泌（参考[1]）
异位细胞在缺氧情况下，还可以合成雌激素，调控包括纤维母细胞生长因子9 （FGF9）在内的因子，提高短时间内细胞在微环境中的存活率。
此外，异位的细胞还能通过一系列机制，包括前列腺素和雌激素调控通道的作用，诱导邻近组织的血管向内异症组织生长，得到足够的氧气和营养供应。
图3：缺氧诱导新生血管形成（参考[1]）
“缺氧时，大部分细胞都会死掉，少部分细胞通过关卡。这里面有太多非常复杂的因素。我们希望能理清复杂的网络，抓住核心因素，“擒贼先擒王”，让内异症得到有力调控。”蔡教授说到。
对付抗癌药？癌细胞也有“小心机”
除了子宫内膜异位症，蔡教授团队也致力于癌症机制尤其是抗药性的研究。
他们发现，癌细胞能够通过2种方式抵抗药物的作用：
第一，通过在细胞膜表达特定蛋白，产生单独的排出药物的通道，把药物赶出“家门”。
第二，让进来的药物失效。抗癌药大多是阻碍细胞的复制增殖。在这种情况下，癌细胞可以抑制DNA复制相关的酶的表达，减弱细胞生长速度；或者改变葡萄糖代谢路径，增加丙酮酸去氢酶激酶的表达，从而增加无氧酵解，改变线粒体细胞膜，让细胞连带产生抗药性。
另外，最近发现，在大肠直肠癌里，环状核糖核酸在早癌或息肉里表达增加，增强癌细胞本身的生长或变异能力，增强抗药性。蔡教授对这个发现十分兴奋，他说：“过去，我们都是从现成的DNA、RNA、蛋白的过程中去找可以杀死癌细胞的机制，但是我们从来没想到，癌细胞会产生一些我们之前从来没有看到过的物质。这样的发现可能会带来很多不一样的想法，帮我们找到控制癌细胞生长的方法。在我看来，这是生物的本能反应。要活下来，就要有改变。”
基础和临床，一枚硬币的“两面”
作为一名基础研究的学者，如何看待基础研究与临床实践之间的关系？
蔡教授一语道破了二者之间关系的真谛：“基础和临床，应该是一体两面。做任何基础研究，都必须要问自己，我做的研究对临床有没有意义？是不是符合临床医师的需求？”
“我们做基础研究，经常和第一线的临床医师喝咖啡，聊天。在过程中，一方面我们可以知道他们的困境是什么，面临的最重要的问题是什么，另一方面让他们了解到我们的研究进展，以便根据这些知识和病患沟通，在临床的检查和治疗上做一些验证，并反馈给我们。”
以子宫内膜异位症这一疾病为例，基础研究的进展的确正在改变内异症的治疗观念。“过去，内异症的治疗主要靠手术。后来我们发现，内异症与缺氧、细胞存活有关，那么我们能不能通过药物等方式，让这些细胞在缺氧环境下不要长得很快，用一种温柔的方式减轻病人的症状？”
尽管这条治疗之路还很长，但蔡教授仍充满信心。
参考文献：
Shaw-Jenq Tsai et al, Pathological functions of hypoxia in endometriosis, Bioscience, 2015
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