来自美国伯明翰阿拉巴马大学肾脏科和病理科的医生在 2017 年 1 月的 AJKD 杂志上报道了一例肾移植术后 5 个月发生急性肾损伤伴全血细胞减少症的病例，并以问答的形式进行了病例讨论，让我们一起来学习一下该病例吧。
病例介绍
一位 31 岁，病因不明的终末期肾病的非洲裔黑人男性患者，因「尸体肾移植后 5 个月，高热伴腹泻一周」入院。
他接受了阿仑单抗的诱导治疗以及他克莫司、吗替麦考酚酯和强的松的免疫抑制维持治疗。他的肌酐最低水平是 2.4 mg/dL（根据四变量 MDRD 公式计算的估测的肾小球滤过率 eGFR 38 mL/min/1.73m2）。供者的巨细胞病毒（CMV）血清学检查结果阳性，受者的 CMV 血清学检查结果阴性。患者接受了 6 个月的缬更昔洛韦的预防性抗病毒治疗。
体格检查除了脾肿大没有其它阳性发现。
血液检查结果：血清肌酐水平 4.9 mg/dL（eGFR 17 mL/min/1.73m2），白细胞计数 1.7×103/uL（中性粒细胞 86%、淋巴细胞 3%、单核细胞 9%、嗜酸性粒细胞 1%、嗜碱性粒细胞 1%）；血红蛋白 Hb 7.7 g/dL，血小板计数 65×103/uL；平均红细胞体积 88fL，网织红细胞计数 0.6%；结合珠蛋白水平 206 mg/dL；乳酸脱氢酶水平 403IU/L；铁蛋白水平 15605ng/mL；
甘油三酯水平 210 mg/dL。Coombs 试验阴性，外周血涂片显示少量卵形红细胞，白细胞和血小板形态正常。尿液分析显示点尿的蛋白/肌酐比值（ACR）15.5 g/g；未进行 24 h 尿蛋白定量检测。CMV 病毒负荷是 2.8×106 拷贝数/mL。进行了肾活检。
病例讨论
问题 1：肾移植后导致全血细胞减少的病因是什么？
全血细胞减少症在肾移植后之后很常见，常见的原因有：感染（细小病毒 B19、CMV、HPV6 型和 8 型、EB 病毒和利什曼原虫等）、药物相关（免疫抑制药物如吗替麦考酚酯、阿仑单抗、抗胸腺球蛋白；抗菌素如利奈唑胺、氯霉素；抗病毒药物如缬更昔洛韦、更昔洛韦；化疗药等）、免疫介导（移植物抗宿主病、移植后淋巴细胞增生性疾病等）和炎症性病因（如噬血细胞综合征）。
问题 2：肾活检标本显示了什么？
移植肾的活检标本显示急性 CMV 肾小球病。光镜下表现为典型的 CMV 包涵体伴肾小球内皮细胞内的玻璃内核扩大（图 A 和 B 箭头处），CMV 的免疫组化检测结果阳性。电镜结果显示没有免疫复合物沉积和弥漫性足突融合（图 C）。
图A和图B 肾活检光镜下表现（箭头处示典型的 CMV 包涵体伴肾小球内皮细胞内的玻璃内核扩大）
图C 肾活检电镜下表现（无免疫复合物沉积，可见弥漫性足突融合）
问题 3：诊断是什么？
我们诊断该患者是「CMV 诱导的噬血细胞综合征」，该病又被称为「巨噬细胞活化综合征」或「噬血细胞性淋巴组织细胞增生症」，是一种单核吞噬细胞系统的疾病，以组织细胞和巨噬细胞呈非肿瘤性增殖，吞噬红细胞、白细胞、血小板及其前体为特点。噬血细胞综合征对肾移植患者来说是一个威胁生命的并发症，发病率估计在 0.4% 左右，死亡率高达 47%。
满足下列 8 条诊断标准中的 5 条才能诊断噬血细胞综合征：（1）发热；（2）血细胞减少，至少影响 2 种血细胞类型；（3）铁蛋白水平升高（>500ug/dL）；（4）甘油三酯水平升高（≥ 3 mmol /L）和/或低纤维蛋白原（<1.5 g/L）；（5）脾肿大；（6）可溶性白介素 2 受体α链（sIL-2RA）水平升高（≥ 2400U/mL）；（7）NK 细胞活性降低或检测不到；（8）噬血细胞存在于骨髓、淋巴结或脑脊液中。
问题 4：这个临床病例的病因是什么？
噬血细胞综合征可分为家族型（原发性，穿孔素基因突变，主要影响幼儿）和反应型（继发性，可以发生于任何年龄段）。反应型噬血细胞综合征常常与病毒（如 CMV、EB 病毒或疱疹病毒等）、结核杆菌、大肠杆菌、原虫感染以及淋巴系统恶性肿瘤和自身免疫性疾病（如类风湿性关节炎或系统性红斑狼疮）有关。
病毒感染唤醒了高度刺激但无效的多系统炎症反应，导致巨噬细胞增生产生炎症性细胞因子。接下来这些增生的巨噬细胞随后在组织浸润导致全血细胞减少。
噬血细胞综合征的最佳治疗方法尚未明确。靶向于触发因子的治疗是最重要的。给患者使用激素是为了降低巨噬细胞的活性，患者的免疫抑制也有所降低。抗肿瘤坏死因子α抗体、白介素 1（IL-1）受体拮抗剂，或多价静脉免疫球蛋白在有些病例中有用。
我们的患者在接受缬更昔洛韦、降低免疫抑制治疗和激素冲击治疗后病情仍然未得到控制。他接受了 anikinra（一种重组 IL-1 受体拮抗剂）的治疗，临床情况改善。经过 9 个月的随访，肾功能和全血细胞减少的情况改善，血肌酐水平 3 mg/dL（eGFR 30 mL/min/1.73m2），白细胞计数 4.2×103/uL，血红蛋白 Hb 水平 11.4 g/dL，血小板计数 117×103/uL，点尿 ACR 0.61 g/g。
最终诊断：在肾移植受者中发生的巨细胞病毒诱导的嗜血细胞综合征
编辑：刘亚冲