转载自《中华胃肠外科杂志》，第20卷第5期 第491页-第494页
余以珊|岳金波|于金明
摘要
新辅助放化疗目前已成为局部进展期直肠癌（cT3或cN+）的标准治疗方式，对新辅助治疗疗效的准确评估可指导合理治疗策略的选择。MERCURY临床试验证实，新辅助放化疗后常规磁共振成像（MRI；T2加权像）评估的肿瘤退缩分级与患者预后密切相关，同时其对于环周切缘的评估可指导全直肠系膜切除术的实施。相较于常规MRI检查，功能MRI（包括弥散加权成像及动态增强成像）在治疗疗效的预测方面效果更佳。MRI弥散加权成像（如治疗前后表观弥散系数的增加值）可提高再分期的准确性及对完全缓解的甄别。MRI动态增强成像可反映肿瘤内血管微环境，其动态灌注变化（如变化速率常数K21和容积转运常数Ktrans）可反映治疗疗效。功能MRI将在预测治疗反应和指导临床选择上发挥重要的作用。
正文
直肠癌作为最常见的消化道肿瘤之一，2016年美国预计新发直肠癌病例为39 220例（男性23 110例，女性16 110例）[1]。庆幸的是，其发病率及死亡率近年来是稳步下降的[2]。这与近年来直肠癌的多学科治疗模式的改进密切相关。尤其是对于局部进展期直肠癌（cT3~4或cN+）患者，其标准的治疗方式是新辅助同步放化疗，对于治疗后评估为降期可手术治疗者，行全直肠系膜切除术（total mesorectal excision，TME），术后再行辅助化疗。其中，通过影像学手段来评估新辅助放化疗的疗效，以评价其可否行手术切除十分重要。一方面，通过影像学评估若明确治疗有效，可进行TME手术；而对于新辅助治疗后达到完全缓解的患者，"等待观察"也可作为一种选择。另一方面，若经影像学评价治疗无效，可更换治疗方式或加强治疗力度（如联合靶向药物和提高局部放疗剂量等），争取治疗时机。精准疗效评估与预测治疗反应的影像学检查参数可对不同患者进行早期分层，从而使患者得到个体化的精准治疗。
磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）在直肠癌的分期及再分期中发挥重要作用。高分辨率的T2加权像是直肠癌分期的主要检查序列，对原发灶的T分期十分重要。Meta分析显示，MRI对T分期的敏感度为87%，特异性为75%，准确性为83%~94%，尤其是对于肿瘤是否侵犯直肠系膜及筋膜的准确性更高[3,4,5]。相较于T分期，MRI在淋巴结状态评估方面准确性欠佳，主要是因为受累淋巴结信号强度的异质性及淋巴结边缘不规则。目前对于MRI所示的阳性淋巴结的定义仍存有争议[4,5]。
MRI在直肠癌新辅助治疗后疗效预测方面的作用更为突出。近年来，有关功能MRI预测直肠癌新辅助放化疗病理缓解及指导临床选择的研究不断涌现，本文总结了常规MRI、MRI弥散加权成像和MRI动态增强扫描的疗效预测作用。
一、常规MRI
常规MRI为以T2加权像为基础的形态学成像。一项评估新辅助放化疗后MRI检查预测肿瘤消退分级（tumor regression grading，TRG）大样本前瞻性研究（MERCURY试验）已经证实，MRI评估的TRG（mrTRG）以及术前MRI预估的环周切缘（circumferential resection margin，CRM）状态是预测疗效的影像学标志物[6]。直肠癌的新辅助治疗以及手术治疗的选择是依据局部复发风险来确定，所以术前应准确评估肿瘤、淋巴结状态及CRM。MERCURY临床试验中ymrT（新辅助后MRI评估的T分期）和ymrN（新辅助后MRI评估的N分期）的评估是一种定性分析，均由两名有经验的胃肠影像专家进行，ymrT基于局部肿瘤信号强度与T2加权图像所示肠壁之间的关系来区分，ymrN基于淋巴结边缘特点及信号强度来区分。高质量的TME手术可获得阴性切缘或者说CRM阴性。CRM阳性的定义为环周切缘组织1 mm内可见肿瘤，而CRM阳性与局部复发密切相关。MERCURY试验中，374例直肠癌患者通过行术前常规MRI检查来预估组织病理学的CRM，结果显示，MRI图像上若原发肿瘤距直肠系膜筋膜>1 mm，则CRM阳性风险很低[6]。故MRI用于术前检查以明确直肠肿瘤边缘和直肠系膜筋膜间的关系，是能否行TME的解剖基础，可指导临床治疗选择[7]。
然而，以T2加权成像为基础的常规MRI存在一定的缺陷，即不能区分残存病灶与治疗后的纤维化。一项Meta分析显示，常规MRI在直肠癌再分期方面敏感度较低（约50%），但特异度较好（约90%）；在此基础上加上其他序列成像，如弥散加权成像（diffused weight imaging，DWI），可将敏感度提升至84%[8]。
二、MRI弥散加权成像
DWI是一种对体内水分子的运动敏感的MRI功能成像，可检测出与组织含水量变化相关的形态学病理生理学的早期改变，具有功能成像的优势。其中表观弥散系数（apparent diffusion coefficient，ADC）是组织中水弥散的定量评估参数，与组织的细胞数成反比。理论上，有效的抗肿瘤治疗导致肿瘤细胞溶解、破裂，间隙变宽，水分子弥散能力增强，ADC值上升，DWI序列病变信号降低。
应用DWI来预测及评估直肠癌对放化疗疗效的前瞻性研究证实，DWI可进一步提高MRI对治疗疗效预测的准确性，其中ADC是预测疗效的重要参数，可区分好的治疗反应（good responder）与差的治疗反应（poor responder）[9,10,11,12,13,14]。一般而言，治疗前ADC值低而治疗后ADC值高，治疗前后ADC差值大，可提示好的治疗反应。好的治疗反应患者，治疗后ADC增长41%~59%，阳性预测值及阴性预测值分别为82%~91%和43%~94%[11,12]。一项包括6项DWI研究的Meta分析比较了DWI与常规MRI（T2加权成像）在新辅助疗效评估方面的作用，结果显示，DWI对肿瘤再分期更佳，平均敏感度为83.6%，平均特异性为84.8%[15]。
新辅助放化疗后达到完全缓解的比例为15%~27%，这一部分患者是临床需要重点识别的亚人群，可选择"观察等待"的治疗方式。在T2加权像基础上加上DWI，对于完全缓解的评估准确性可以从66%~68%提高到82%~88%[16,17,18]。一项针对DWI定性定量评估新辅助治疗后治疗反应的研究显示，在常规MRI基础上加上DWI，可改善对治疗反应的评估准确性，尤其是对于病理完全缓解的评估（准确性从87.9%提升至97%，敏感度从20%提高至80%）；治疗前后ADC差值> 0.3 × 10-3 mm2/s）是完全缓解的独立预测因子[19]。另一项研究显示，治疗后DWI显示的完全缓解和DWI图像上肿瘤体积缩小> 95%，是新辅助治疗后新辅助后达到病理完全缓解最好的预测指标，前者的灵敏度和特异度分别为81.8%和94.3%，后者分别为80%和84.1%[20]。
总的来说，DWI进一步提高了MRI用于疗效评估的准确性，尤其是对于达到病理完全缓解的患者。关于DWI的定量研究，ADC的预测价值已经明确，但是ADC作为定量参数预测病理完全缓解尚有争议，需要进一步研究确定。需特别说明的是，DWI研究需在常规MRI基础上进行，因为DWI易引起图像扭曲变形。
三、MRI动态增强成像
MRI动态增强成像是在快速注射MRI对比剂的同时进行磁共振扫描，获得对比剂在毛细血管和组织间隙内的分布图，从而反映病变的微循环、灌注和毛细血管通透性等改变，并可获得时间-信号强度变化曲线。此外，MRI动态增强成像还在肿瘤的血管微环境的基础上，评估放疗后肿瘤血管密度的变化或乏氧的变化。由于肿瘤的血供特点，MRI动态增强扫描可评估肿瘤的治疗后的肿瘤变化，在常规MRI基础上进一步准确评估肿瘤退缩情况，更加准确地将肿瘤治疗反应分为好的治疗反应及差的治疗反应。
研究显示，治疗前动态增强成像上快速的对比剂交换率（表明肿瘤通透性高）与新辅助治疗缓解率有关[21]。动态增强扫描时间-信号曲线定量参数包括变化速率常数K21（定量模型为Brix）、Kep（定量模型为Tofts）、容积转运常数Ktrans（定量模型为Brix）。这些参数之间相互联系是由于新生血管生成，不成熟及不稳定的新生血管造成组织渗漏，与肿瘤发生发展密切相关。高的治疗前K21提示预后良好[22,23]。Ktrans是评估直肠癌放化疗后最重要的定量参数，多项研究证实，治疗前高Ktrans和治疗后Ktrans的大幅度下降预示着治疗有效[24,25]。治疗前高的Ktras提示肿瘤血管密度大，渗透性高，可能更利于化疗药物进入肿瘤，同时肿瘤内乏氧的可能性小，故而对放疗敏感[26]。而治疗后Ktrans的大幅度下降提示，肿瘤组织被坏死及纤维化组织所代替[27]。动态增强扫描相关半定量参数是基于时间-信号强度曲线得到的，包括峰值及速率等，直肠癌动态增强成像中定量参数与半定量参数密切相关，其中峰值（peak enhancement）与Ktrans密切相关，故半定量参数有替代定量参数的潜能[28]。在N分期方面，动态增强成像不完全的动脉期增强可能预示着恶性淋巴结[29]。
综上所述，功能MRI检查可进一步提高对新辅助放化疗后病理完全缓解的评估准确性。鉴于准确的疗效评估在局部晚期直肠癌中的意义重大，在精准医疗时代，我们期待通过影像组学的多种参数，更为精准的预测肿瘤病理缓解情况，选择最适宜的治疗手段。
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