类风湿关节炎（RA）是一种慢性炎症性、破坏性的关节疾病，可导致明显残疾，降低生活质量。目前指南推荐传统合成类改善病情抗风湿药（csDMARDs）作为 RA 一线治疗，甲氨蝶呤（MTX）最为常用。该方案虽能够缓解症状，但在相当一部分患者，其抑制疾病进展和关节破坏作用有限。近年来出现的肿瘤坏死因子（TNF）抑制剂可以缓解疾病进展，预防关节破坏，但花费较高。临床上仍然迫切需要新型 RA 治疗药物。
2012 年，全新作用机制的口服小分子靶向药物托法替布（尚杰®）获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市。托法替布通过抑制细胞内JAK信号通路，直接或间接抑制多种细胞因子（包括 IL-2，IL-7，IL-6、IL-9，IL-15，IL-21，TNF-α，IL-17 等）的产生及促炎作用的发挥，有效治疗RA。2017 年 3 月，国家食品药品监督管理局（CFDA）正式批准托法替布在中国上市。
托法替布良好的疗效和安全性已经在约 6,200 例患者（19406患者年）中得到验证，其中包括 6 项 Ⅲ 期研究和 2 项长期扩展研究。其中，ORAL Standard、ORAL Strategy、ORAL Scan、ORAL Sync、ORAL Step 研究纳入传统 DMARDs或 TNF 抑制剂治疗反应不佳的 RA 患者，发现托法替布联合 MTX 或传统 DMARDs 较安慰剂联合 MTX 或传统 DMARDs 可显著提高疾病缓解率，同时与 TNF 抑制剂阿达木单抗联合 MTX 有效性相似。此外，托法替布治疗的安全性良好。
ORAL Scan 研究
“
MTX 反应不佳的 RA 患者，托法替布抑制关节破坏进展
”
Oral Scan 是一项双盲、平行、安慰剂对照的研究，为期 24 个月，纳入对 MTX 治疗反应不佳的 797 例患者，随机分为托法替布 5 mg BID组、托法替布 10 mg BID组、安慰剂治疗后换用托法替布 5 mg BID组、安慰剂治疗后换用托法替布 10 mg BID组。安慰剂组在 3 个月时，治疗未达标的患者可提前换用相应剂量的托法替布，而在 6 个月后所有患者均换用相应剂量的托法替布。
研究发现 6 个月时，托法替布 5 mg 组和 10 mg组的 ACR20/50/70 应答率均显著高于安慰剂组（ACR20：51.5%、61.8% vs. 25.3%；ACR50 32.4%、43.7% vs. 8.4%；ACR70 14.6%、22.3% vs. 1.3%，P值均<0.0001）。
另外，托法替布 5 mg 组相比安慰剂组 6 个月时无影像学进展（校正 Sharp/van der Heijde 评分变化 ≤ 0.5）患者比例显著高于安慰剂组（88.8% vs 77.7%，P<0.01），如图所示，提示托法替布可以抑制关节破坏的进展。
ORAL Standard 研究
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MTX 反应不佳的 RA 患者，托法替布的有效性与阿达木单抗相似，优于安慰剂
”
该研究为期 12 个月，纳入 717 例接受稳定剂量 MTX 治疗的 717 例 RA 患者，随机分为 4 组：托法替布 5 mg BID组，托法替布 10 mg BID组，阿达木单抗 40 mg 每两周一次组和安慰剂组。安慰剂组在 3 个月时，治疗未达标的患者可提前换用相应剂量的托法替布，而在 6 个月后所有患者均换用相应剂量的托法替布。
结果显示，托法替布 5 mg 组、托法替布 10 mg 组、阿达木单抗组 6 个月 ACR20 应答率均显著高于安慰剂组（51.5%、52.6%、47.2% vs 28.3%，所有比较P <0.001），3 个月时 HAQ-DI (健康评估问卷-功能障碍指数)评分降低幅度显著大于安慰剂组，6 个月时 DAS28-4(ESR) ＜ 2.6 (基于血沉的 28 个关节疾病活动度评分)的患者比例亦高于安慰剂组。
ORAL Standard研究提示，托法替布的有效性与 TNF 抑制剂阿达木单抗相似，且显著优于安慰剂。
ORAL Strategy 研究
“
MTX 反应不佳的 RA 患者，托法替布 + MTX 非劣效于阿达木单抗 + MTX
”
该研究是一项为期一年的双盲、头对头比较托法替布与 TNF 抑制剂间非劣效性、随机对照试验，在 25 个国家开展。纳入MTX反应不佳的活动性RA患者 1,146 例，随机分为托法替布 5 mg BID、托法替布 5 mg BID+MTX组、阿达木单抗 40 mg每两周一次+MTX组。并且该研究选择更为严格的 6 个月时 ACR50 应答率作为主要研究终点。
结果显示，托法替布 5 mg组、托法替布 5 mg+MTX 组和阿达木单抗+MTX组的 6 个月 ACR50 应答率分别为 38%、46%和44%。并且托法替布5 mg+MTX的 6 个月 ACR50 应答率不劣于阿达木单抗+MTX。ACR20和ACR70应答率也得出了相似的结果。另外托法替布 5 mg 组、托法替布 5 mg+MTX组和阿达木单抗+MTX组因不良事件停药的患者比例分别为6%、7%和9%。
该研究提示，对于 MTX 反应不佳的RA患者，托法替布+MTX 的有效性不劣于阿达木单抗+MTX。
ORAL Sync 研究
“
在传统 DMARDs 反应不佳的患者，托法替布治疗可以提高疾病控制率
”
该研究为期 12 个月，纳入传统 DMARDs 治疗反应不佳的 792 例 RA 患者。随机分成 4 组：托法替布 5mg BID或 10mg BID治疗，或由安慰剂转换为托法替布 5mg BID或 10mg BID治疗。安慰剂组在 3 个月时，治疗未达标的患者可提前换用相应剂量的托法替布，而在 6 个月后所有患者均换用相应剂量的托法替布。
在研究过程中，62.5%~73.4% 的患者继续接受一种背景 DMARDs 治疗，25.3%~37.5% 的患者继续接受≥ 2 种 DMARDs 治疗，其中 MTX 最常用（占 79.0%）。
结果显示，托法替布 5 mg 和 10 mg 快速起效，治疗 2 周时 ACR20 应答率和 ACR50 应答率即开始显著高于安慰剂组。托法替布 10 mg组治疗 2 周时 ACR70 应答率显著高于安慰剂组。
另外，主要终点分析显示，托法替布 5 mg组和 10 mg组相对于安慰剂组的 6 个月 ACR 20应答率的平均治疗差异分别为21.2%（95% CI，12.2%~30.3%；P<0.001）和25.8%（95% CI，16.8%~34.8%；P<0.001)。托法替布 5 mg组和 10 mg组的 3 个月 HAQ-DI 评分情况和 6 个月 DAS28-4 [ESR] < 2.6 的缓解率也优于安慰剂组。托法替布 5 mg组、托法替布 10 mg组或安慰剂组的严重不良事件发生率分别为 6.9、7.3 及 10.9/100 患者暴露年。
该研究结论为：在传统 DMARDs（主要是 MTX ）反应不佳的 RA 患者中，托法替布治疗可以快速控制并缓解疾病进展。
ORAL Step 研究
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在 TNF 抑制剂反应不佳的患者，托法替布与 MTX 联用起效迅速，较安慰剂 + MTX 显著改善缓解，且安全性良好
”
该研究是一项为期 6 个月的双盲、平行对照研究，纳入 399 例 TNF 抑制剂反应不佳的中重度 RA 患者，随机到托法替布 5 mg组、托法替布 10 mg组、安慰剂 3 个月之后换用托法替布 5 mg组、安慰剂 3 个月之后换用托法替布 10 mg组，各组均联用 MTX。
结果显示，托法替布起效迅速，治疗 2 周时两个托法替布治疗组的 ACR20 应答率即显著高于安慰剂组。另外，托法替布 5 mg组和 10 mg组 3 个月时 ACR20 应答率均显著高于安慰剂组（41.7%、48.1% vs 24.4%，P<0.0024和P < 0.0001），如图所示。
托法替布 5 mg组和 10 mg组 3 个月时 DAS 28< 2.6 的比例均显著高于安慰剂组（6.7%、8.8% vs 1.7%，P=0.0496 和 P =0.0105）。
托法替布组在 0~3 个月内最常见的不良反应是腹泻（4.9%）、鼻咽炎（4.1%）、头痛（4.1%）和尿路感染（3.0%）。
该研究显示，在 TNF 抑制剂反应不佳的患者中，托法替布与 MTX 联用起效迅速，较安慰剂+ MTX 显著改善缓解，且安全性良好。
RA 药物治疗经历了近一百年的探索，传统 DMARDs 作用机制复杂，仍不清晰，且无靶向性。生物制剂为大分子靶向药物，主要在胞外拮抗单个炎症因子的效应。托法替布则是全新作用机制的口服小分子靶向药物，作用于细胞内信号传导通路，影响多个细胞因子的产生和促炎作用的发挥。基于 ORAL Standard、ORAL Scan、ORAL Sync、ORAL Step、ORAL Strategy等研究结果，在 2016 年的更新版欧洲风湿病防治联合会（European League Against Rheumatism，EULAR）指南中，托法替布的临床地位已提高至二线治疗，也就是对于一种或者两种传统 DMARDs 疗效不佳的患者可以加用托法替布进行治疗。
注：托法替布在中国获批适应症为：适用于 MTX 疗效不足或对其无法耐受的中度至重度活动性 RA 成年患者，可与 MTX 或其他非生物 DMARDs 联合使用，用法为 5 mg，每天两次口服。
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