转自《中华胃肠外科杂志》，第20卷第6期 第621页-第624页
张齐|滕皋军
摘要
结直肠癌肝转移是结直肠癌治疗的难点和重点之一，确诊为结直肠癌的患者诊断时已有50%~60%发生转移，其中80%~90%为不可切除性肝转移。手术切除是结直肠癌肝转移最有效的方法。然而，仅有15%左右的患者适合手术切除。虽然系统化疗能够延长结直肠癌肝转移患者的生存期，但仍有一部分患者对化疗耐药。近年来，以靶向药物为核心的个体化治疗和多学科诊疗（MDT）已成为发展趋势，随着技术的发展及临床证据的不断更新，微创介入在结直肠癌肝转移MDT模式中得到了越来越多的认可。结直肠癌肝转移的介入治疗包括血管介入和局部微创介入。血管介入途径包括门静脉栓塞、肝动脉灌注化疗、肝动脉化疗栓塞和肝动脉放疗栓塞等；局部微创介入治疗方法包括射频消融（RFA）、微波消融（MWA）、冷冻治疗（CRA）和不可逆电穿孔（IRE）等，是结直肠癌肝转移综合治疗的重要补充手段。
正文
结直肠癌肝转移（colorectal liver metastasis，CRLM）是结直肠癌治疗的难点和重点之一，半数以上的结直肠癌伴随着肝脏转移，而且绝大多数是不可手术切除的；系统化疗能够延长CRLM患者的生存期，然而，仍有相当一部分患者对化疗耐药。如今，介入治疗在CRLM患者的MDT模式中得到了越来越多的认可，本文将就CRLM的微创介入治疗展开探讨。
一、血管介入
CRLM的血管介入治疗方式包括门静脉栓塞（protal vein embolization，PVE）、肝动脉灌注化疗（hepatic artery infusion chemotherapy，HAIC）、肝动脉造影化疗栓塞（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）、肝动脉放疗栓塞（transareterial radioembolization，TARE）等，主要用于不可切除的CRLM以及结直肠癌患者术前应用预防肝转移。
1. 门静脉栓塞（PVE）：
PVE联合外科手术并没有明显改善CRLM患者的预后，Azoulay等[1]的研究显示，PVE桥接外科手术组患者1、3和5年生存率分别为81%、67%和40%，而单纯手术组则分别为88%、61%和38%，差异无统计学意义（P > 0.05）；但PVE桥接外科手术组复发率为26%，而单纯手术组复发率则高达76.1%[2]。能否行PVE主要取决于CRLM患者的肝功能状态和预计剩余的肝脏体积占比[3]。因此，对于预计手术后剩余肝脏体积不足30%的肝转移瘤患者可以考虑应用门静脉选择性栓塞或结扎的方法，使得肝转移灶预期切除术后的剩余肝脏体积代偿性增大。对于肝脏剩余体积在30%~40%且接受了强烈化疗而有肝实质损伤的患者，PVE同样能够获益[4]。
2. 肝动脉灌注化疗（HAIC）：
HAIC常需要重复治疗，可以选择在行肝切除术时安置一个肝动脉灌注港、或选择经皮置入输液港，以便术后进行肝动脉灌注治疗（NCCN指南2B类证据）[5]。针对静脉化疗效果不佳的CRLM，可以尝试选择HAIC联合静脉化疗或靶向药物来控制肝脏转移灶。Kemeny和Gonen[6]的一项随机临床研究比较了HAIC联合静脉化疗和单纯静脉化疗的效果，联合治疗组的中位生存期为68.4月，明显高于对照组的58.8月。另一项系统评价显示，不可切除的CRLM患者HAIC的反应率为50%，经过HAIC治疗后约有18%的患者能够行手术治疗，且这部分患者的中位生存期达53月，而不能转化外科手术切除患者的中位生存期仅为16月[7]。64例野生型不可切除的CRLM患者接受HAIC联合系统化疗和西妥昔单抗靶向药物，结果有19例达到了R0~R1，总体客观缓解率为40.6%，接受肝切除术后中位生存期则达到了35.2月[8]。
3. 肝动脉造影化疗栓塞（TACE）：
对于术前分期为Ⅲ期、且不伴出血或梗阻症状、或无穿孔的患者，在有条件的单位可以考虑行肝动脉和肿瘤区域动脉联合灌注化疗。氟尿嘧啶（5-FU）或其前体药物并联合奥沙利铂经肝动脉和肿瘤区域动脉分别灌注，化疗7~10 d后行根治性切除术（2b类证据，B级推荐），对Ⅲ期结直肠癌患者有预防肝转移的作用[4]。
一项研究纳入了564例CRLM患者，共计重复进行3 384次TACE，每例患者平均接受了6次以上的治疗，病灶稳定的占48.2%，部分缓解16.7%，疾病进展16.7%；第1次TACE术后的平均生存期为14.3月，TACE术后1、2和3年累计生存率分别为62%、28%和7%[9]。
4. 药物洗脱微球（DEB）-TACE：
药物洗脱微球（drug-eluting bead，DEB）是在聚乙烯醇颗粒的基础上加工而成的直径75~900 μm的水凝胶微球，通过离子交换的方式负载药物后用于肝动脉化疗栓塞，CRLM患者的治疗中选择负载伊立替康，当DEB载有伊立替康后则被称为DEBIRI，50~200 mg的伊立替康可以负载到2~4 ml的微球上[10]。Fiorentini等[11]的一项关于DEBIRI的三期临床实验中，将74例患者随机分配至DEBIRI组（36例）和静脉化疗FOLFIRI方案组（依立替康+氟尿嘧啶+甲酰四氢叶酸，38例），结果发现DEBIRI组的总体生存期比静脉化疗组高出40%，中位生存期分别为22月和15月。Martin等[12]报道的一项RCT研究，将70例患者随机分配到DEBIRI+FOLFOX（奥沙利铂+氟尿嘧啶+甲酰四氢叶酸）+贝伐珠单抗组及FOLFOX+贝伐珠单抗组，前者较后者有更高的手术切除转化率（35%比16%），无进展生存期显著延长（15.3月比7.6月）。因此认为，对于不可切除、化疗耐药的CRLM，DEBIRI是一项很有前景的治疗方法，未来需要选择合适的CRLM患者进行随机对照研究，确定更有效的治疗方案包括微球大小、载药剂量等。
5. 肝动脉放疗栓塞（TARE）：
90Y是一种放射性同位素，释放β射线，半衰期是64.1 h，平均能量是0.94 Mev，有效作用范围是1.1 cm。肝脏肿瘤内部的微血管密度是周围正常组织的3~200倍，经肝动脉注入微球后肿瘤内部丰富的血管将捕获更多的放射微球，释放β射线，达到杀伤肿瘤的目的。2002年，美国FDA批准90Y用于不可切除的CRLM灶的近距离照射治疗[13]。2016年，ESMO指南推荐的关于CRLM的栓塞治疗方案，对于化疗失败的CRLM患者可以考虑行TARE治疗（Ⅱ级推荐意见，B级证据）[14]。
TARE的适应证：（1）转移灶不能切除或不可行射频消融；（2）全身化疗一线治疗方案失败；（3）无显著的肝肺分流；（4）否认肝外转移或转移灶极小；（5）相对正常的肝肾功能；（6）门静脉血流良好；（7）既往没有接受过肝脏放射治疗；（8）ECOG评分≤2分，预计生存期> 3月。TARE主要的不良反应包括疲劳、厌食、恶心、腹痛、发热、胃肠道溃疡、胆囊炎以及放射性肝损伤、放射性肺炎、放射性胆囊炎和胰腺炎[15]。
二、非血管微创介入
结直肠癌肝转移局部介入微创治疗的适应证包括不适合手术切除的结直肠癌肝转移灶、结直肠癌肝转移灶可以手术切除者但因高龄、一般状况差、难以耐受手术或不愿手术、或者作为其他治疗方法的补充。非血管介入微创治疗主要包括射频消融（radio frequency ablation，RFA）、微波消融（microwave ablation，MWA）、冷冻治疗（cryoablation，CRA）、不可逆电穿孔（irreversible electroporation，IRE）等技术。
1. 射频消融（RFA）：
一般情况不适宜或不愿意接受手术治疗的可切除结直肠癌肝转移患者推荐使用射频消融，射频消融的肝转移灶最大直径< 3 cm且一次消融最多< 5枚（4类证据，C级推荐）。对于预期术后残余肝脏体积过小时，建议先切除部分较大的肝转移灶，对剩余直径过小的转移病灶进行射频消融[4]。RFA已经获得FDA的批准用于CRLM的局部消融治疗。美国临床肿瘤协会也推荐RFA作为不可切除CRLM的一种治疗手段[16]。
Solbiati等[17]的研究纳入202例异时性CRLM患者，病灶大小0.8~4.0 cm，在超声引导下进行射频消融手术，成功率在93%~100%，局部肿瘤进展率11.9%，1、3、5、7、10年的累计生存率分别为98%、69.3%、47.8%、25.0%和18.0%。一项纳入研究的248例CRLM患者接受了RFA治疗，术后1、2、3、5年生存率分别为84%、59%、43%和23%；肿瘤直径< 3 cm组的中位生存期为41月，而直径> 3 cm组的中位生存期为21.7月，当肿瘤直径限定在2.5 cm以下时，患者的中位生存期增加到45.2月，当肿瘤直径定在> 3.5 cm时，中位生存期降低至18.5月；结果提示，CRLM灶直径2.5~3.0 cm者接受RFA治疗能够获得较好的临床受益[18]。
2. 微波消融（MWA）：
MWA适用于直径5 cm的单发肿瘤、或最大直径≤3 cm、数量≤3个的中小肿瘤治疗。Correa-Gallego等[19]比较了MWA和RFA在治疗CRLM中的疗效，结果显示，MWA组消融部位复发率为6%，低于RFA组的20%。Wu等[20]分析了30例超声引导下的MWA治疗的CRLM患者，完全消融率为81.4%；1个月后评估完全缓解为26.7%，部分缓解为56.7%，客观缓解率高达83.4%；无疾病进展生存期和总生存期分别为5.0月和11.0月，1年和2年生存率分别为46.7%和25.4%。
3. 冷冻消融治疗（CRA）：
CRA的原理为焦耳-汤姆逊效应，即气体急速膨胀使周围温度显著下降。CRA包括冷冻及复温过程，主要通过冷冻破坏、升温破坏、微血管破坏和免疫调控机制达到治疗目的。一项系统综述中纳入了26例CRLM患者CRA治疗的研究，中位生存期为22.9~94.2月，局部复发率为7%~39%[21]。326例CRLM患者接受了CRA治疗，在280例有CT随访的患者中，完全缓解41例，部分缓解115例，疾病稳定68例，疾病进展56例；中位随访期32月时，复发率为47.2%，其中61%发生在肝内，消融区域内复发率仅6.4%；中位随访36月患者的中位生存期为29月，3年和5年总体生存率为41%和23%[22]。由此可见，CRA也是CRLM可供选择的一种治疗手段。
4. 不可逆电穿孔（IRE）：
IRE治疗时间通常< 5 min，治疗效率高；对于含胶原较多的组织结构如血管、胆道及神经不易产生损伤，能够保留消融区重要组织结构；不受温度沉积效应影响，消融彻底、消融边界清晰。2014年，Scheffer等[23]选择了10例CRLM患者接受IRE治疗，80 min后行肝脏切除术，在切除的标本中发现病灶中央存在明显坏死，但血管和导管保存完整，提示IRE治疗CRLM的安全性和有效性。Frühling等[24]研究了30例肝脏恶性肿瘤患者的38处病灶，23处为CRLM灶，病灶< 3 cm、数目< 2个、且不适合手术，予以RFA和MWA、IRE后，3月和6月的病灶消融率为78.9%和65.8%。Hosein等[25]的研究纳入了29例CRLM患者，89%的患者存在热消融治疗禁忌，58个病灶接受了36次IRE治疗，术后2年无疾病生存率为18%，总体生存率为62%。因此，直径< 3 cm不可手术切除的CRLM灶，尤其是病灶毗邻大血管或胆道的病灶，可以选择IRE局部介入治疗。
CRLM的治疗研究领域日新月异，外科手术联合系统化疗、联合介入治疗的综合治疗模式使得CRLM取得了里程牌式的飞跃。对于合适的病例选择进行介入治疗、或联合全身化疗和靶向药物，将会使更多的患者获益。
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