编者按
2017 年 7 月 8 日～13 日，第 26 届国际血栓与止血大会（ISTH）暨第 63 届年度 SSC（Scientific and Standardization Committee）大会在德国柏林举行，来自世界近 90 个国家超过 9000 位血栓与止血领域的学者参会。大会旨在发布基础医学、转化医学和临床医学的最新研究结果，聚焦诊断和治疗进展，优化出血障碍或血栓栓塞的临床管理。
本期丁香园特别邀请到首都医科大学附属北京朝阳医院-北京呼吸疾病研究所杨媛华教授撰文，将结合大会内容，重点介绍肿瘤相关静脉血栓栓塞症（VTE）抗凝治疗的现状与进展。
肿瘤相关VTE：能否使用新型口服抗凝药物成为大会焦点
在本次 ISTH 大会上，肿瘤相关 VTE 备受关注，而包括利伐沙班在内的新型口服抗凝药（NOAC）在肿瘤相关 VTE 中的应用成为大会焦点。关于 NOAC 用于肿瘤相关 VTE 可行性探讨的随机对照研究和亚组分析数据、以及真实世界数据，以口头报告、壁报、研讨会等多种形式呈现给了参会者。尽管相较于 NOAC，当前的指南（见后文）更推荐 LMWH 用于肿瘤相关 VTE，然而许多真实世界数据表明 NOAC 在肿瘤患者中的使用率增加。
许多临床研究及观察性研究如 SELECT-D、CASTA-DIVA、CASSINI、COSIMO、CONKO-011、Hokusai-VTE Cancer、AVERT、CARAVAGGIO、CAP 等均在进行中，这些研究结果将为 NOAC 能否在肿瘤相关 VTE 的治疗及预防中发挥良好的作用提供更佳的答案。
Meta 分析：相比 VKA，NOAC 降低肿瘤相关 VTE 复发率，不增加大出血风险
Dentali 教授等汇总 6 项 NOAC III 期随机对照研究（AMPLFY, EINSTESIN PE/DVT, HOKUSAI, RECOVER-I&II）进行 Meta 分析，旨在比较 NOAC 与 VKA 在肿瘤患者中治疗 VTE 的疗效及安全性。总共 27178 名患者中，5.5%（1496/27178）处于肿瘤活动期（肿瘤复发、或转移、或 6 个月内新诊断或进行抗肿瘤治疗）、5.9%（1605/21178）有肿瘤病史。
Meta 分析结果表明，在肿瘤活动期患者中，NOAC 较 VKA 显著降低 VTE 复发风险（RR = 0.62，95%CI：0.43-0.90）（如图 1 所示），且不增加大出血风险（RR = 0.64，95%CI: 0.37-1.13）(如图 2 所示)。
图 1： NOAC 较 VKA 显著降低 VTE 复发风险
图 2：NOAC 较 VKA 不增加大出血风险
2016 ITAC-CME 指南： NOAC 可用于治疗稳定期肿瘤相关 VTE
7 月 9 日 ISTH 大会 Special Session 肿瘤相关血栓专场围绕「指南与临床实践」，详尽解读了 2016 年血栓和肿瘤全球倡议（ITAC-CME）在<The Lancet Oncology> 更新的《肿瘤相关 VTE 抗凝预防和治疗指南（含新型口服抗凝药）》，主要推荐意见如下：
1. 诊断 VTE 后 10 天内的初始治疗推荐使用 LMWH（推荐等级 1B）。
2. 早期维持治疗（诊断 VTE 后的 10 天～3 个月）及长期治疗（3 个月以上），
A. LMWH 优于维生素 K 拮抗剂（VKA）（推荐等级 1A），LMWH 至少应使用 3 个月（推荐等级 1A）；
B. 不需要化疗的肿瘤稳定期患者，可用 VKA，但不方便应用时，可选择 NOAC；
3. 抗凝治疗过程中 VTE 复发，推荐将 LMWH 增量至 20～25%，或将 VKA 替换成 LMWH。
4. 术后推荐使用 LMWH 或低剂量普通肝素抗凝预防 VTE（推荐等级 1A），LMWH 推荐使用最高预防剂量（推荐等级 1A）。
5. 药物治疗的肿瘤患者推荐 LMWH、普通肝素、磺达肝癸钠预防性抗凝（推荐等级 1B）。
临床实践：相比 LMWH，VKA 和利伐沙班换药率更低，依从性更佳
一项回顾性队列研究纳入了 2941 名新诊断肿瘤相关性 VTE 抗凝治疗患者现状分析，结果表明：47.7% 使用华法林，25% 使用 LMWH，24.1% 使用利伐沙班。LMWH 持续用药的中位时间为 3.3 月，而华法林及利伐沙班则为 7.9 月。1 年随访期内，22.9% 肿瘤相关 VTE 患者由 LMWH 转换成其它药物，而华法林及利伐沙班换药率仅为 7.9% 和 4.7%。
由此可见，相比 LMWH，华法林和利伐沙班换药率更低，持续用药时间更长，依从性更佳。（详见图 1 和 2）。
图 1：LMWH 治疗的中位持续时间明显低于华法林以及利伐沙班
图 2：治疗过程中，换药率 LMWH> 华法林> 利伐沙班
治疗肿瘤相关 VTE：将出现 NOAC 对比 LMWH 的多项研究证据
Select-D是在英国开展的一项前瞻性、随机、开放标签、多中心研究，作为第一项在肿瘤合并 VTE 患者中进行的 NOAC 与 LMWH 头对头研究，Select-D研究旨在比较利伐沙班与达肝素（LMWH 的一种）在肿瘤合并症状性 VTE 患者中的疗效和安全性，预计在英国 61 家中心纳入 530 例肿瘤相关 VTE 患者，分为利伐沙班组与达肝素组。
利伐沙班组于开始治疗的前 3 周内予以 15 mg bid，3 周后～第 6 个月予以 20 mg qd；达肝素组于开始后的 1 月内予以 200 IU/kg qd，第 2～6 个月 150 IU/kg。6 个月治疗完成后，无残留静脉血栓患者停止抗凝；残留静脉血栓患者被随机分为两组，一组予以利伐沙班 20 mg qd 延长抗凝 6 个月；另一组给予安慰剂。
该研究的主要终点是 VTE 复发率（症状性 VTE 和偶发 PE 的复合终点），次要终点是症状性 VTE 复发率、偶发 PE 复发率、大出血和临床相关非大出血发生率、指导经济学评估的可行性、肿瘤疗效、随机分组和治疗的可接受度和依从性、患者体验、生活质量、无进展生存期和总生存期、生物标记物相关性。研究结果预计在 2017 年底美国血液学会（ASH）年会上发布。
除了上述提及的 Select-D 研究以外，其他关于 NOAC 对比 LMWH 用于治疗肿瘤相关 VTE 的临床研究正如火如荼地进行。
例如 CASTA-DIVA 研究是一项在法国开展的多中心随机对照临床试验，旨在对比利伐沙班与达肝素治疗活动性肿瘤伴发高复发风险（使用 Louzada 评分进行判定）的症状性 VTE 患者的疗效和安全性。活动性肿瘤指肿瘤未去除或正在/计划进行化疗、放疗或靶向治疗。研究方案中，利伐沙班组于开始的 3 周内予以 15 mg bid，随后予 20 mgqd 给药 9 周；达肝素组则在起始的 4 周内按 200IU/kg，qd 给药，随后的 8 周则予以 150IU/kg，qd。
主要观察指标是 VTE 复发率（包括症状性 VTE、偶发 VTE 或栓塞加重的复合终点），次要观察指标包括治疗期间的大出血和临床相关非大出血发生率、症状性 VTE 复发率等。研究于 2016 年 9 月启动，计划入组 200 名患者，预计初步研究结果最快将于 2018 年发布。
除此以外，在亚洲地区开展的对比利伐沙班和达肝素用于肿瘤相关 VTE 患者疗效和安全性的多中心随机对照 II 期临床试验（PRIORITY 研究）正在进行。研究于 2017 年 5 月启动，计划招募 176 例肿瘤相关 VTE 患者，癌种包括食道癌、胃癌、肝癌、胰腺癌和十二指肠癌。主要终点指标为临床相关出血的发生率，次要终点包括大出血发生率、出血事件总发生率、VTE 复发或加重的发生率等，预计将于 2020 年完成。
这些研究的结果有望为 NOAC 治疗肿瘤相关 VTE 的疗效和安全性带来更多的循证医学证据，造福患者。
编辑：李志礼
