明太祖朱元璋为推翻元朝和征服山东人，曾四次进攻、扫荡山东。
第一次:元朝末年为了维护它的统治，对老百姓实行了残酷的压榨和剥削，民不聊生，各地纷纷发动农民起义，白莲教就是最大的一支农民起义，教头刘福通、郭子兴等在公元1351年，领导农民起义，义军皆以红巾裹首，号称“红军”，皇觉寺僧人朱元璋原系郭子兴部下亲兵十夫长，因与郭子兴干女儿结婚，升为裨将，后因指挥作战得力，升为伐元的副元帅，朱元璋升为副元帅后，首先派毛贵进兵山东，“先取山东撤彼屏藩”，由于毛贵是领导推翻元朝，迅速得到各地响应，很快统一了山东，并由山东征集兵马、粮草出兵河北，可是，当毛贯统率“红军”进入河北之后，内部发生间题，部下王士信以藤州为起点，利用旧的残余势力迅速反正，围剿“红军”，又重新占领山东，并派七君用追杀毛贵，山东“红军”迅速瓦解，自此在朱元璋心目中种下了仇恨山东的种子，定要把山东人斩净杀绝，其实在毛贵一进一剿的过程中造成了山东人民的极大伤亡
第二次:是1367年，朱元璋派徐达为征鲁大将军、常玉春为副将军、率师二十万讨伐山东，山东便成了“红军”和元朝势力血战的战场，在这场生死决斗的战争中，山东老百姓充当了炮灰，杀的是山东人，死的也是山东人
第三次:是1368年，朱元璋当了皇帝，即洪武元年，朱认为山东尚存伏患，又派北伐军扫荡山东
第四次:是1420年，即明朝永乐年间(即清碑上所载:明季甲申年初)山东半岛连年水、旱、蝗灾，百姓难以生存下去，加之统治阶级内部争权夺位，在山东蒲台发生了农民林三之妻唐赛儿及童彦升、刘俊等为首的农民起义，起义后攻占青州卸石棚寨为据点，又分兵攻下即墨、莒县、诸城，最后合众万余人围攻安邱，明朝指挥高风、刘忠均相继战死，眼看获得全胜，不料明军又从外包围，内外夹攻，而最后失败，起义军战死两千，被生擒四千多，全部被惨杀，绝大部分是山东人
山东经过这数次战争与屠杀，人口大为稀少，有些在战争年代流移江南，有的甚至漂流海外。
这四次屠杀因战场面积比较大，河南也受到牵连。