在经过漠南与河西两大战役的攻打，匈奴的军队遭到了严重伤害，但是从未停止骚扰南下汉边。直到公元120年前，匈奴又多数从右北平、定襄攻汉杀掠千余人；还把汉降将赵信计谋于汉军引致漠北歼之。公元119年前，汉武帝异常愤怒于匈奴三番五次屡战屡败仍然贼心不改，汉武帝决定来一场较大的规模组织使用武力力量的活动。经过精心准备，汉武帝命令于大将军卫青、骠骑大将军霍去病各自统领五万，数十万步兵及转运者，分别从定襄、代君出发，深入漠北，寻歼匈奴主力，遭受到毁灭性的打击。
匈奴得知汉军来攻打，赵信为伊稚斜单于出计谋，汉兵既度幕，人和马疲惫不堪，匈奴可坐收虏耳。卫青出塞之后，捕获俘虏，得知伊稚斜自己的确实驻地，便告知李广、赵食其两部军队合并，从东面迂回策略，自率精兵直接攻打匈奴军队。卫青大军当机立断，创造运用车骑的新战术，命令士兵则以武刚车“自环为营”，以防匈奴骑兵突袭，只派领士兵五千进攻匈奴。伊稚斜自己率领士兵以万来迎战。两个军队从黎明到黄昏激烈的战斗，杀得难分高下。日落之时，刮起大风，卫青乘势分轻士兵骑从左右包围匈奴。伊稚斜知道这样再打下去吃亏肯定是自己，趁着夜幕降临，率领数百士兵骑杀出重围逃向西北方向，匈奴军队溃散，卫青乘势追击，俘虏敌军一万九千余名。李广军队因为迷失方向，没有向导，李广焦急却也无可奈何，深怕自己再往前走于卫青主力军队更会跟不上，便下令回南下。原本希望李广能在于后方截断伊稚斜的退路，然后双面夹击，来一个包围，追出两百余路却不见李广军队，伊稚斜最终还是逃离。卫青继续率领军队前进，路过寅颜山赵信城，缴获了匈奴屯集的大批粮食与军用物资，并且在该地方休息一整天，然后放火烧掉赵信城后，班师回国。
率领士兵从东路出代郡的霍去病却取得了辉煌的战绩，他深入两千余里，借着兵精马壮的优势，对匈奴左贤王发起激烈战争。左贤王率亲信弃军逃离，匈奴兵士大溃。漠北之战重创了匈奴势力“匈奴从此逃远远的，然而漠南再也没有帝王”，危害汉朝边患上百年基本得到了解决。霍去病从此威名远扬，汉武帝十分在意他，便开始给霍去病造府，不料被他拒绝。霍去病说：“匈奴还没有剿灭，何以家为”洋溢着爱国情怀，世世代代激励着后人。霍去病年仅于24岁去世，汉武帝在自己的陵墓旁边为他建造一座状如祁连山的坟墓，给表达他抗击匈奴的卓著丰功伟绩。
汉武帝战胜匈奴，控制了河西走廊归属于汉朝。在中原到中亚的丝绸之路上，西汉外交使和商人来往不断，丝绸之路逐渐成为了中西交流的一座桥梁