韩雅玲：比伐芦定在冠脉介入领域的应用再分析——BRIGHT研究女性亚组及桡动脉亚组结果解读

　　来源：门诊新视野

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　　导读

　　由沈阳军区总医院韩雅玲院士牵头的BRIGHT研究结果显示，与普通肝素或肝素联合替罗非班相比，在急性心肌梗死（AMI）急诊经皮冠状动脉介入治疗（PCI）围术期应用比伐芦定可降低出血风险，不增加支架内血栓风险。与国际上发表的同类研究相比，BRIGHT研究充分反映出我国AMI治疗和急诊PCI临床实践的特点。在近期举办的第二十届全国介入心脏病学论坛（CCIF 2017）会议上，韩雅玲院士再次带来了BRIGHT研究的女性亚组及桡动脉亚组的分析结果。

　　研究意义

　　BRIGHT研究亚组结果是基于BRIGHT研究进行的。其中女性亚组分析是BRIGHT研究的事后分析，结果显示应用比伐芦定可以降低女性患者PCI围手术期的出血风险。桡动脉亚组研究是BRIGHT研究的预设亚组，结果显示应用比伐芦定可以显著降低PCI术后30天的NACE。

　　BRIGHT研究亚组分析

　　女性亚组

　　在女性亚组分析中，比伐芦定与肝素及肝素联合GPI相比，直接PCI后持续高剂量注射比伐芦定可显著减少女性AMI患者直接PCI后30天NACE风险，其主要获益来自出血事件减少（BARC2-5型出血减少3.5倍）。MACCE亦有减少趋势，支架内血栓趋势无增高。因此该亚组结果提示比伐芦定作为女性AMI急诊PCI的优选抗凝药物，多因素COX回归分析结果表明，应用比伐芦定（OR＝0.245，95％Cl，0.113～0.532，P＜0.001）是女性急性心肌梗死患者早期行PCI治疗后随访30天NACE事件的独立保护因素。

　　① 研究设计

　　本研究对象来自比伐芦定与肝素或肝素＋糖蛋白Ⅱ b/ Ⅲ a受体拮抗剂用于急性心肌梗死的对比研究（BRIGHT）。本研究为BRIGHT研究女性亚组数据的事后分析，共入选392例女性患者，按随机方案分为比伐芦定组（n＝127）和对照组（肝素±替罗非班，n＝265）。

　　主要疗效评价指标为30天内净临床不良事件（NACE），包括全因死亡、再次AMI、缺血驱动的靶血管血运重建、脑卒中及全部出血。次要终点为30天主要不良心脑血管事件（MACCE），包括全因死亡、再梗死、缺血驱动的靶血管血运重建及卒中。安全性评价指标为30天期间支架内血栓及血小板减少症。出血按出血学术研究联合会（BARC）定义进行分类。支架内血栓按学术研究联合会（ARC）定义进行分类。血小板减少定义为血小板计数较基线降低超过50％或150×109/L。

　　② 研究结果分析

图1. 女性亚组30天的NACE

图2. 女性亚组30天MACCE

　　分析结果发现，比伐芦定组30天NACE（6.3％ vs. 21.5％，P＜0.001）、所有原因的出血2.4％ vs. 12.8％，P＝0.001）及BARC2-5型出血（1.6％ vs. 7.2％，P＝0.021）均低于对照组。而MACCE（3.4％ vs. 9.4％，P＝0.55）及支架内血栓发生率（0％ vs. 1.1％，P＝0.229）与对照组差异无统计学意义。多因素COX回归分析结果表明，应用比伐芦定（OR＝0.245，95％CI：0.113～0.532，P＜0.001）是女性急性心肌梗死患者早期行PCI治疗后随访30天NACE事件的独立保护因素。

　　桡动脉亚组

　　比伐芦定对于肝素及肝素联合GPI组，PCI术后持续高剂量滴注比伐芦定，30天NACE明显降低，其获益主要来源于出血减少，提示在经桡动PCI时代，比伐芦定继续夯实了PCI围术期减少出血的优势。

　　① 研究设计

　　本研究为比伐芦定用于急性心肌梗死急诊PCI患者多中心、随机、活性药物平行对照临床研究（BRIGHT）的预设亚组分析。本研究人群选自BRIGHT研究中桡动脉路径行直接PCI的患者1723例，按术中抗栓治疗方案分为比伐芦定组（n＝576例）、肝素组（n＝576例）及肝素联合替罗非班组（n＝571例）。

　　主要疗效评价指标为术后30天内净临床不良事件（NACE），包括主要不良心脑血管事件（MACCE，包括全因死亡、再次心肌梗死、缺血驱动的靶血管血运重建或脑卒中）及BARC定义的全部出血事件。安全性指标为术后30天内支架内血栓及血小板减少症。

　　② 研究结果分析

图3. 桡动脉亚组30天临床结果

图4. 桡动脉亚组支架内血栓结果

　　桡动脉路径亚组分析显示，比伐芦定、肝素及肝素联合替罗非班三组临床基线匹配。比伐芦定组活化凝血时间测值高于其他两组（P＝0.039）。术后30天随访结果：三组间NACE发生率存在统计学差异（比伐芦定组5.7％ vs. 肝素组7.8％ vs. 肝素联合替罗非班组10.3％，P＝0.016）；两两比较：比伐芦定组较肝素联合替罗非班组明显降低（P＝0.004），与单用肝素相比有降低趋势（P＝0.159）。三组术后30天MACCE发生率差异无统计学意义（比伐芦定组4.9％ vs.肝素组5.7％ vs.肝素联合替罗非班组4.6％，P＝0.641）。

　　三组全部出血事件差异有统计学意义（比伐芦定组0.9％ vs. 肝素组2.3％ vs. 肝素联合替罗非班组5.8％，P＜0.001），比伐芦定组和肝素组的出血发生率均显著低于肝素联合替罗非班组（P值均＜0.05），比伐芦定组的出血事件发生率较肝素组有降低趋势，但差异无统计学意义（P＝0.057）。三组支架内血栓发生率差异无统计学意义（比伐芦定组0.5％ vs. 肝素组0.5％ vs. 肝素联合替罗非班组0.7％，P＝0.899）。

　　研究结论

　　BRIGHT研究女性亚组结果证实，女性AMI患者危险因素明显高于男性，接受急诊PCI后30天，女性NACE显著高于男性（因BARC2-5级出血及MACCE明显增高）；全因死亡及心性死亡率增高导致女性MACCE明显高于男性；在比伐芦定治疗组，女性和男性患者的30天NACE和MACCE风险均无明显差别；与肝素相比（包括单独肝素或联合替罗非班），比伐芦定（PCI后延迟高剂量注射，中位数180 min）可显著减少女性MI患者直接PCI术后30天NACE风险，其主要获益来自出血事件减少（BARC2-5型出血减少3.5倍）。MACCE亦有减少趋势，支架血栓无增高。研究提示比伐芦定作为女性AMI急诊PCI的优选抗凝药物可以做到“雪中送炭”。

　　BRIGHT研究桡动脉亚组结果表明，经桡动脉路径直接PCI治疗的AMI患者，围术期出血风险（包括穿刺部位和非穿刺部位）显著低于经股动脉路径者；在桡动脉路径行直接PCI治疗的AMI患者中，与肝素相比（包括单独肝素或联合替罗非班），围术期使用比伐芦定（PCI术后高剂量延长注射，中位数时间180分钟）30天NACE明显降低，其获益主要来源于出血减少（包括穿刺和非穿刺部位与肝素相比RRR 60.9%，P＝0.057），支架血栓无增高。研究提示在“经桡动脉时代”，比伐芦定仍具有减少急诊PCI患者围术期出血的优势，比伐芦定在桡动脉PCI中应用对于减少出血的发生具有“锦上添花”的作用，应提倡联合使用。

　　在过去的20多年，PCI围术期抗凝已由单独应用肝素到肝素＋GPI，发展至如今比伐芦定的出现，进一步拓宽了冠心病PCI手术的指征。每一种新兴药物从出现到广泛临床应用都必然伴随诸多争议，但随着临床研究的深入，相信比伐芦定在冠脉介入治疗领域的运用前景会更加广阔。

　　专家观点

　　上海交通大学医学院附属瑞金医院的张瑞岩教授就比伐芦定在PCI手术中的应用也表达了自己的观点。张瑞岩教授表示，在急诊PCI时掌握出血与缺血的平衡点非常重要。新型抗凝药物比伐芦定的应用使我们清晰的认识到，PCI手术中，出血问题会严重影响到患者的长期预后。

　　韩雅玲院士牵头的BRIGHT研究为PCI手术解决出血问题提供了很好的方法，也为比伐芦定在PCI围手术期的应用提供了有力的循证医学证据。BRIGHT研究女性亚组及桡动脉亚组分析结果亦再次为比伐芦定在我国PCI患者中的安全应用提供了有利证据。

　　2016年发布的《中国经皮冠状动脉介入治疗指南》建议，对于ACS患者行PCI治疗时，术中应用比伐芦定（一次性静脉注射0.75 mg/kg•h维持至术后3～4 h）是ⅠA推荐。BRIGHT女性亚组及桡动脉亚组研究结果也再次说明，在PCI围手术期应用新型抗凝药物比伐芦定比传统的抗凝药物效果更好。

韩雅玲

　　中国工程院院士

沈阳军区总医院

主任医师、教授、博士生导师

　　沈阳军区总医院全军心血管病研究所所长、心内科主任、终身荣誉院长。中华心血管病学会候任主任委员、中国医师协会心血管内科医师分会会长、全军重点实验室主任、美国心脏病学会专家会员、欧洲心脏病学会专家会员，英国Cardiovascular Therapeutics杂志副主编及美国Circulation杂志编委。曾牵头BRIGHT、TRACK-D、I Love It 2等多中心、大规模临床研究，并应邀在ACC、ESC、TCT等重要国际学术会议上报告研究结果。以第一完成人获国家科技进步二等奖2项、军队及省部级一等奖5项，以通讯作者发表论文300余篇，其中在JAMA、JACC等SCI收录杂志发表文章110余篇。