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本期谷君为大家带来的是生物谷七月份糖尿病以及相关疾病的研究以及治疗的最新进展，希望读者朋友们能够喜欢。
1. Cell：2型糖尿病产生新发现！SLC16A11基因变异通过两种不同的机制破坏其在肝细胞中的功能
doi:10.1016/j.cell.2017.06.011
在对早前的针对拉丁美洲人的2型糖尿病（type 2 diabetes, T2D）全基因组关联研究（GWAS）中的发现进行跟踪研究后，来自美国布罗德研究所和麻省总医院等研究人员将这项研究中检测到的一种关联性追踪到一个特定基因（即基因SLC16A11）的变异体上，并且发现这些变异体利用两种不同的机制破坏该基因在肝细胞中的功能，从而可能导致T2D产生。这些发现对T2D的生物学性质提供新的认识，并且为开发治疗这种疾病的药物提供新的线索。相关研究结果发表在2017年6月29日的Cell期刊上，论文标题为"Type 2 Diabetes Variants Disrupt Function of SLC16A11 through Two Distinct Mechanisms"。论文通信作者为布罗德研究所代谢项目联合主任、哈佛医学院副教授、麻省总医院糖尿病部门主任Jose Florez和布罗德研究所创始主任Eric Lander。论文第一作者为布罗德研究所前哈佛医学院研究生（如今在Jnana治疗公司任职）Victor Rusu和布罗德研究所博士后研究员Eitan Hoch。
2型糖尿病是一种影响着身体如何处理血糖的慢性代谢疾病。尽管环境因素在T2D产生中发挥着作用，但是这种疾病也是高度遗传性的，不过所涉及的遗传性是复杂的，这是因为很多基因都会导致这种疾病风险。尽管在确定T2D的遗传构成上已取得进展，但是人们对不同类型的基因变异如何可能导致这种疾病仍然知之甚少。
在全世界，T2D影响着4亿多人，但是对某些人群（比如拉丁美洲裔人群患上这种疾病的可能性是欧洲裔人群的2倍）的影响尤其严重。
作为美洲基因组医学瘦身计划（Slim Initiative in Genomic Medicine for the Americas）2型糖尿病联盟（Slim Initiative in Genomic Medicine for the Americas T2D Consortium）的一部分，布罗德研究所糖尿病研究组的研究人员猜测这种影响的不一致性可能有助揭示这种疾病的遗传学基础，并且与早前的全基因组关联研究（GWAS）的合作机构携手从来自墨西哥和美国的9000多名拉美裔人的DNA样品中发现了T2D的遗传决定因子。之前的研究关注欧洲裔人群。
他们取得的发现之一是人基因组的一个特定区域发生的变异与糖尿病风险增加大约30%相关联。这种变异在非洲不存在，在欧洲比较罕见，但是在美洲较为常见，而且它解释了拉丁美洲裔人群T2D发生率增加的20%。但是发现一种关联仅是理解遗传学在这种疾病产生中发挥作用的第一步。
即便关注一个特定的基因也充满挑战，在GWAS研究中发现的每个位点横跨多个基因。2013年，由David Altshuler（如今是Vertex制药公司的首席科学家）领导的一项研究已证实存在于这个区域中的基因SLC16A11携带着几种可疑的突变，而且对该区域进行更加详细的遗传作图强化了人们对它的关注。然而，这个基因可能在T2D中发挥的作用仍然是个谜。
这些研究人员在此之前并不知道SLC16A11发挥什么作用，在何处发挥作用。SLC16A11属于一个已知转运分子通过细胞膜的基因家族，但是这些基因产生的蛋白能够在体内发挥着许多不同的作用，它们能够在一些组织中是有活性的，但在其他的组织中是没有活性的。他们不仅必须知道SLC16A11如何在正常情形下发挥功能，而且还需确定这个基因发生的突变如何破坏这种功能。特别地，他们需要确定"影响方向（direction of effect）"：基因活性是增加还是下降？理解这种功能将会针对这个基因在T2D中的潜在作用提供至关重要的线索。
通过一系列测试，这些研究人员发现SLC16A11基因发生的突变通过两个不同的机制改变基因活性，而且都是按照相同的"影响方向"破坏这个基因的功能。SLC16A11基因中的一些变异仅是降低它在肝脏（作为一种器官，肝脏有助调节血糖水平，因而参与T2D产生）中的表达。这个基因中的其他变异破坏与另一种被称作基础免疫球蛋白（basigin, BSG）的蛋白之间的相互作用。这种破坏改变SLC16A11在细胞中的位置，阻止BSG蛋白发挥着一种转运体的作用，从而影响脂肪在肝脏中的处理方式。
Rusu解释道，"为了确定破坏这个基因如何可能在疾病环境下发挥作用，我们采取化学手段敲除SLC16A11在人肝细胞中的活性。我们发现抑制这个基因表达会导致脂肪酸和脂质代谢发生变化，这些变化让人联想起我们在胰岛素耐受性和T2D中观察到的情形。"
这些发现提示着恢复SLC16A11功能可能有益于治疗T2D，从而为寻找治疗药物打开新的途径。如果能够发现，那么这些药物可能不仅抵抗SLC16A11基因突变产生的影响，而且也潜在地抵抗任何可能通过类似机制触发这种疾病产生的T2D相关变异。
2. 限制含糖饮料摄入可预防糖尿病
最近一项由ANU的研究者们做出的研究结果揭示，如果坚持每天不喝含糖类的饮料，泰国每年的糖尿病发生事件将会降低数千起。
这一结果来自于泰国境内从2005年到2013年之间的大规模追踪性研究，囊括了全国范围内将近40000名成年人的样本。
研究者们利用一种新型的统计学手段，发现含糖类饮料的饮用量与II型糖尿病的发生风险之间存在相关性，而这与人们的肥胖或体重增加的程度没有关系。
该研究的首席作者，来自ANU的Keren Papier称，II型糖尿病每年造成全球范围内数百万人的死亡，而且越来越多的证据表明含糖类饮料摄入量的降低会降低该疾病发生的风险。
"控制含糖类饮料是公共健康机构干预II型糖尿病发生的有效手段。如果人们能够避免每天摄入含糖类的饮料，那么泰国每年II型糖尿病的发病次数将会降低4000例左右。泰国的女性因饮用含糖类的饮料而发病的几率是总体的两倍，因此该措施能够对她们起到更好的保护作用"。
从1983年到2009年，泰国人民每年的糖类摄入量从13kg上升到了31kg。作者称，基于发达国家的样本研究结果表明女性更容易因饮用含糖类饮料而患有糖尿病。这可能是由于女性相比男性的肌肉含量更低，因此所需的能量较少。
相关结果发表在最近一期的《Nutrition & Diabetes》杂志上。
3. Nat Commun：新疗法治疗糖尿病患者的骨骼问题
DOI: 10.1038/ncomms15621
最近，来自纽约大学的研究者们利用代谢组学的方法研究了高血糖小鼠骨髓的生化活性以及信号传递的特性，希望能够有助于降低糖尿病引发的骨折的风险。
来自纽约大学的研究者们提出了一类新的靶点，或许可以有效预防II型糖尿病患者的骨折风险。相关结果发表在最近一期的《Nature communications》杂志上。
研究者们发现，高血糖小鼠或患糖尿病的小鼠相比正常小鼠，其骨髓细胞中琥珀酸盐（一类代谢中间产物）的含量高达24倍。
研究者们通过采集高血糖小鼠以及健康小鼠体内的骨髓组织，并且利用显微成像以及计算机技术分析了骨骼中代谢水平的差异。结果显示，糖尿病小鼠的骨髓细胞中有142中代谢产物都发生了变化，其中有126种代谢物发生了上调，另外16种则出现了下降的趋势。
琥珀酸盐是能量代谢通路中的第一个代谢产物，其含量20倍的增高会导致能量代谢通路出现过载。此外，糖尿病小鼠的骨质密度相对较低，因此更容易骨折。
"这一发现的重要性在于，糖尿病患者具有更高的骨折的风险，而愈合的过程相比之下则慢得多"，该文章的通讯作者，来自纽约大学的副教授Xin Li说道："在我们的研究中，糖尿病小鼠具有更高的骨质吸收的速率，而其骨细胞新生的速率则较低。这一发现对于骨骼的保护，以及糖尿病引发的骨骼损伤的治疗都具有重要的意义"。
Li博士的这项研究第一次揭示了高血糖小鼠中，琥珀酸盐在骨髓以及血清中的累积。这对于调节琥珀酸盐来保护糖尿病患者的骨质健康提供了新的思路。
4. Cell Host Microbe：糖尿病引发的口腔微生物组改变影响牙周炎的发生
DOI: 10.1016/j.chom.2017.06.014
最近，来自宾夕法尼亚大学的研究者们发现糖尿病会影响患者口腔微生物的组成，进而增强病原体的感染能力。相关结果发表在《Cell Host & Microbe》杂志上。该项研究发现患有糖尿病的小鼠的口腔微生物组结构发生了改变，而且这一改变会伴随着炎症以及骨质缺失现象的发生。
"此前我们一直没有确凿的证据表明糖尿病会影响口腔微生物组的构成"，该研究的通讯作者，来自宾大牙科研究所的Dana Graves说道。四年前，欧洲牙周病基金会以及美国牙周病科学院发表报告称，没有证据表明糖尿病会影响口腔微生物组的结构。然而，Graves等人对此深表怀疑，因此他们使用了小鼠的糖尿病模型进行了试验。
研究者们比较了糖尿病小属于健康小鼠的口腔微生物组的特征，他们发现糖尿病小鼠在血糖升高之前阶段，其口腔中的微生物构成与健康小鼠相似。然而，当糖尿病小鼠出现血糖升高症状之后，其口腔的微生物则发生了明显的变化。
此外，糖尿病小鼠出现了牙周炎，包括牙齿骨质缺失等症状，而且它们体内的IL-17表达水平也发生上调。这一结果与人类的牙周炎症状十分相似。令人惊喜的是，当作者将糖尿病引发牙周炎的小鼠口腔微生物移植到健康小鼠口腔中时，后者也出现了类似的症状。这一结果充分说明两者之间存在因果关系。
接下来，研究者们希望了解其中的分子机制，他们猜想炎性因子IL-17对于牙周炎的产生具有重要的作用。通过给糖尿病小鼠注射抗IL-17的抗体，之后将其口腔微生物进行移植。结果显示，这一处理后的受体小鼠并不会产生牙周炎症状。这一结果说明IL-17确实参与了口腔微生物引发的牙周炎症状。
5. Diabetologia：过早进入更年期或许会提高患II型糖尿病的风险
DOI: 10.1007/s00125-017-4346-8
根据最近发表在《Diabetologia》杂志上的一篇文章，过早进入更年期的女性患II型糖尿病的风险更高。
此前研究已经表明，过早进入更年期的女性（45岁之前）患心血管疾病的几率以及总体的死亡率要明显高于其他女性。这些风险的升高可能与更年期带来的一些负面的生理反应具有因果联系。然而，进入更年期的年龄对上述风险因素的影响究竟如何目前仍不得而知。
对于心血管疾病来说，II型糖尿病是一类主要的风险因素，在这项研究中，来自Erasmus大学医学中心的Taulant Muka博士等人研究了自然状况下绝经的年龄与患II型糖尿病风险之间的关系，并且对一些中间风险因素进行了探究。
研究者们利用了此前的一项大规模调查数据，总共囊括3969名女性。这些参与者通过填写调查问卷的方式提供了经期状态的相关信息，此外，研究者们还通过其它一些医疗数据得到了参与。
结果显示，尽管在试验初期所有女性都没有患II型糖尿病，但在之后的9.2年中有348人新生了II型糖尿病，其中更年期较早的女性群体（40岁以下）患II型糖尿病的风险是总体女性的4倍。而更年期在45-55岁之间的女性患II型糖尿病的几率为整体的2.4倍。更年期45-55岁之间的女性患病的几率为1.6倍。总体来讲，更年期的到来时间每晚一年，患病的风险将下降4%。
此前研究已经表明，对于更年期后的女性来说，体内大量雌二醇的含量会提高患II型糖尿病的风险。在这一研究中，作者发现内源性的性激素并不能解释更年期的自然到来以及II型糖尿病的发生，研究者们认为需要更多的研究揭示潜在的信号通路。
6. Mol Metab：抗肥胖药物也能治疗II型糖尿病？
DOI: 10.1016/j.molmet.2017.07.004
近年来，一类被用于治疗肥胖症的药物被证明对于II型糖尿病患者也具有积极的效果。最近一项发表在《Molecular Metabolism》杂志上的一篇文章则揭示了其内在的分子机理。
来自Aberdeen大学 Rowett研究所的研究者与来自剑桥大学以及密歇根大学的同事们合作发现了一种名为"Lorcaserin"的药物能够作用于大脑，进而促进神经元调节血糖水平，最终缓解II型糖尿病患者的症状的严重程度。
Lorcaserin是一类帮助肥胖症患者减重的处方类药物，它通过调节饥饿反射达到这一目的。然而，研究者们发现该药物同时能够降低血糖水平以及提高细胞对胰岛素的敏感性。对于II性糖尿病患者来说，机体难以产生足够的胰岛素，或机体细胞毒胰岛素的敏感性降低，该药物则能够起到维持血糖水平的效果。
该文章的主要作者之一，Lora Heisler教授认为："目前治疗II型糖尿病的药物是直接作用于机体各部位缓解症状，而我们发现lorcaserin则是通过调节神经反射缓解疾病的症状。具体来讲，lorcaserin靶向大脑中一类叫做POMC的多肽类激素，该激素负责调节食欲，进而帮助减轻体重。此外，POMC还能够激活大脑的其它神经回路，从而维持血糖的总体水平"。
该研究的另外一名作者Mark Evans博士则认为："这一结果目前还需要更多的后续研究加以佐证，不过该发现本身如果能够应用于临床实践，那么将会对II型糖尿病患者带来新的希望"。
