迄今为止，人类医学的发展史大致经历了原初的药物治疗，近代的外科手术治疗，以及现代的再生医学治疗。目前，再生医学面临的最大难题便是如何通过生物学方法获得适用于临床移植的器官。如何完美地修复或者替代因疾病、意外事故或遗传因素所造成的组织或者器官缺陷和损伤，一直是人类的梦想和难以攻克的世界性难题。
经过长期不懈的努力和研究，最终科学家将目光聚焦到了干细胞上。干细胞是一类具有无限的自我更新能力以及具有多分化潜能特性的细胞。所谓无限的更新能力，即干细胞可以一直分裂并保持原本的未分化状态，从而实现自我更新。同时，干细胞具有分化为多种细胞的潜能，即在不同的培养条件下，可以分化成不同种类、具有不同功能的细胞，从而执行不同的生理功能。
诱导多能干细胞及应用前景
科学家最初的关注热点是胚胎干细胞，它是来源于胚胎早期的干细胞，具有分化成各种细胞类型的能力，即多能性。然而，要将胚胎干细胞真正应用到临床上面临着两大障碍。其一，分离胚胎干细胞需要破坏胚胎，这面临着巨大的伦理学争议；其二，采用胚胎干细胞进行移植很可能发生免疫排斥问题，容易对病人造成伤害甚至危及生命。
2006年，日本科学家山中伸弥教授在成体细胞中过表达转录因子，使这些成体细胞重编程到多能干细胞状态。这种人工产生的多能干细胞被称为诱导多能干细胞（induced pluripotent stem cells, iPSCs）。
iPSCs 技术的出现近乎完美地解决了以前胚胎干细胞研究所面临的两个难题：破坏胚胎所带来的伦理学争议以及异体移植所带来的免疫排斥。理论上，我们可以从病人身上取得体细胞并使其重编程为 iPSCs ，随后分化为病人移植所需要的任何组织或者器官。一旦该技术应用到临床，我们便可以通过该技术针对特定疾病和不同个体制定不同的治疗策略，真正做到“疾病定制”和 “私人订制”。
iPSCs 技术极大推动了再生医学的发展，其具体机制在表观遗传等分子水平得到阐释，然而，在亚细胞水平仍然知之甚少。在分子、亚细胞、细胞等多个层次阐明体细胞重编程为 iPSCs 的转换机制，不但可以发现干细胞命运转换的基本机制，而且可以了解这一过程的所有细节并做到精准控制，步步为营，更加高效、快速、安全地获得细胞，进行临床应用。
干细胞命运中细胞器重塑的亚细胞水平事件
最近，国际著名学术杂志《自噬》（Autophagy）在线发表了中科院广州生物医药与健康研究院刘兴国研究组的最新研究成果“BNIP3L-dependentMitophagy Accounts for Mitochondrial Clearance during Three Factors InducedSomatic Cell Reprogramming”。该研究在亚细胞水平上发现了多能性获得中内涵体、自噬体、线粒体等细胞内膜系统膜转运，实现细胞器组分重塑和功能变化。
“相濡以沫”，出自《庄子•大宗师》，指泉水干了，鱼之间吐沫互相润湿。细胞由具有丰富膜结构的细胞器构成，而多能干细胞在命运转变中细胞器之间如何相濡以“膜”，一直不清楚。
哺乳动物细胞通过细胞器的空间区域化和功能特异化，使得不同的细胞活动高效有序地进行。细胞器是分布在细胞质内具有特定形态和功能的膜性微结构，如线粒体、内涵体、自噬体、溶酶体等，它们相互协调，在细胞的代谢变化、信号转导、核质作用中发挥重要作用。细胞器既有精细分工，又能相互协作和密切接触，完成一系列重要生理功能。
体细胞作为特化细胞，需要特化的细胞器来发挥其功能，例如，体细胞大量的能量需求通过有氧呼吸进行，需要数量丰富、内嵴成熟的线粒体；相反，多能干细胞以细胞质的糖酵解为主，线粒体数目稀少，内嵴不成熟。至今，干细胞命运转变中细胞内膜系统的重塑，是一个尚不清楚的基本科学问题。
研究人员以 Yamanaka 三因子“SKO（Sox2,Klf4, Oct4）”诱导的体细胞重编程为模型，发现线粒体外膜受体 BNIP3L 在重编程的早期（第5-7天）发生瞬时的高表达，这一受体使线粒体被自噬体识别，吞噬，然后与溶酶体融合降解。这一过程不依赖于线粒体电势的降低，即单个线粒体被降解的命运抉择不依赖其功能良好或丧失，而依赖于外膜受体 BNIP3L 。进一步的研究表明，内涵体相关蛋白 RAB5 参与到了 SKO 重编程中线粒体发生自噬的膜结构 mitophagosome 的形成。
SKO 重编程中的细胞器重塑
相濡以“膜”，发生在体细胞变身干细胞中，内涵体、自噬体、线粒体、溶酶体等多细胞器高度动态和相互作用，在蛋白机器的精确调控下的时空重塑，并发生相应的功能变化。这一多细胞器协同互作下适应细胞命运转变的规律，同时为开发细胞命运调控的新技术提供了理论基础。
SKO 重编程中的细胞器之间的相濡以沫（膜）
来源：中国科学院广州生物医药与健康研究院
