近日，《细胞》出版社和《柳叶刀》杂志联合支持的 EBioMedicine杂志在线发表了中国科学院上海生命科学研究院（人口健康领域）王慧组的研究论文 A Natural CCR2 Antagonist Relieves Tumor-associated Macrophage-mediated Immunosuppression to Produce a Therapeutic Effect for Liver Cancer，该研究发现了一个提取自长苞冷杉的天然 CCR2 拮抗剂（编号747），可通过解除肿瘤相关巨噬细胞引起的免疫抑制微环境来抑制肝癌，同时增敏低剂量索拉菲尼的治疗效果。
肝细胞癌（HCC）是全球第二大癌症死亡原因，严重影响人们健康。肿瘤微环境中的肿瘤细胞和间质细胞（内皮细胞、成纤维细胞、多种免疫细胞等）相互作用，共同调控肿瘤的生长和进程。肿瘤相关巨噬细胞作为其中重要炎性细胞，参与了肿瘤的发生发展、侵袭和转移等过程，与肿瘤血管生成和免疫抑制密切相关。靶向肿瘤微环境中的肿瘤相关巨噬细胞，重塑肿瘤微环境成为肿瘤治疗领域的研究热点。
CCL2/CCR2 信号通路控制的巨噬细胞招募与各种肝脏疾病包括肝癌的起始和进展有关，使其成为治疗肝癌的靶标。目前 CCR2 拮抗剂尚处在临床前和临床试验中开发阶段，由于对其他趋化因子受体的选择性不足、药物开发中的种属差异以及药物代谢较差等原因，目前还缺乏成熟的 CCR2 拮抗剂。
在研究员王慧指导下，博士生姚文博等筛选到一个天然 CCR2 拮抗剂747，通过体内外实验确证了其具有良好的选择性、敏感性和安全性，可以通过阻止肿瘤巨噬细胞浸润并使巨噬细胞分化为抑制肿瘤的表型，增加 CD8+T 细胞的数量并增强 CD8+T 细胞的杀伤能力来抑制肝癌发展，并且作为免疫调节剂联合低剂量的肝癌靶向治疗药物索拉菲尼，可增强索拉菲尼的治疗效果。综上，该研究发现了一种名为747的新型天然 CCR2 拮抗剂，为 CCR2 拮抗剂的开发提供了新的视角，并表明免疫调节剂与化疗药物联合使用可能是肝癌治疗的一种新策略。
该研究工作获得国家自然科学基金、中科院个性化药物先导专项以及上海市科委等科研基金的支持。
图 747靶向 CCR2 调节免疫治疗肝癌模式图
来源：中国科学院上海生命科学研究院
