体检中血清肿瘤标志物的临床意义

在肿瘤的研究和临床实践中，早期发现、早期诊断、早期治疗是关键。肿瘤标志物（TM）在肿瘤普查、诊断、判断预后和转归、评价治疗疗效和高危人群随访观察等方面都具有较大的实用价值，已成为肿瘤患者的一个重要检查指标。

   一、 概述    

1、 一般而论，肿瘤标志物主要是指癌细胞分泌或脱落到体液或组织中的物质，或是缩主对体内新生物反应而产生并进入到体液或组织中的物质。这些物质有的不存在于正常人体内只见于胚胎中，有的在肿瘤病人体内含量超过正常人体内含量。通过测定其存在或含量可辅助诊断肿瘤、分析病程、指导治疗、监测复发或转移、判断预后，这类TM称为体液TM。

2、"理想"的肿瘤标志物的特点：所谓"理想"的肿瘤标志物，一般认为应具有下列特点：(1)敏感性高，能早期测出所有肿瘤患者；(2)特异性好，鉴别肿瘤和非肿瘤患者应100％准确；(3)有器官特异性，能对肿瘤定位；(4)血清中浓度与瘤体大小、临床分期相关，可用以判断预后；(5)半衰期短，能反映肿瘤的动态变化，监测治疗效果、复发和转移；(6)测定方法精密度、准确性高，操作简便，试剂盒价廉。但至今为止，尚无一种"理想"的TM。由于肿瘤基因的复杂性，没有一种肿瘤是单一类型的，故发现"理想"的TM就十分困难。

二、 血清肿瘤标志物的分类及临床应用

（一） 胚胎性蛋白

1、甲胎蛋白(AFP)：

AFP在胚胎期是功能蛋白，合成于卵黄囊、肝和小肠，脐带血含量为1000－5000μg/L，1年内降为成人水平＜40μg/L，终生不变。AFP在临床上用于以下辅助诊断：(1)产前诊断胎儿宫内死亡、神经管畸形、无脑儿和脊柱裂。(2)急慢性肝炎，在1100例肝炎患者测定中发现16．7%AFP20-90μg/L，8．7％90-400μg/L，2．8％400-1000μg/L，其中1例维持1000μg/L以上达6周，后逐步下降。(3)原发性肝细胞癌约70％以上AFP在400μg/L以上，多逐渐升高，亦有不高于400μg/L，甚至在正常水平的患者。

AFP异质体，是指肝细胞癌产生的AFP与新生肝合成的在糖基链的量上有区别，因此可用Con-A(刀豆凝集素-A)来区别，异质体亲和力大，胚胎AFP则亲和力小，可用电泳方法来区别肝细胞来源与肝癌细胞来源的AFP。

2、癌胚抗原(CEA)：

CEA是一种酸性糖蛋白，胚胎期在小肠、肝脏、胰腺合成，成人血清含量极低(<5μg/L ，29如吸烟者为15-20μg/L，6．5％可达20-40μg/L )。 CEAl965年被发现时，认为是结肠癌的标志物(60%-90％患者升高)，但以后发现胰腺癌(80%)、胃癌(60％)、肺癌(75％)和乳腺癌(60％)也有较高表达。

（二）糖蛋白抗原

1、糖蛋白抗原CA50：

是一种唾液酸酯和唾液酸糖蛋白，正常组织中一般不存在，当细胞恶变时，糖基化酶被激活，造成细胞表面糖基结构改变而成为CA50标志物。正常血＜20μg/L，许多恶性肿瘤患者血中皆可升高，如66．6％的肺癌、88．2％的肝癌、68．9％的胃癌、88．5％的卵巢或子宫颈癌、94．4％胰或胆管癌，其他如直肠癌、膀脏癌等皆有70％以上是升高的。

2 、糖蛋白抗原CA125：

最初认为是卵巢癌特异的，但深入研究，它也是一种广谱的标志物。正常值以35U／ml为界，82．2％卵巢癌、58％胰腺癌、32％肺癌，及其他非妇科肿瘤皆有不同程度的升高，但作为卵巢癌的辅助诊断是个重要的标志物，与病程有关。

3 、糖蛋白抗原CAl5-3：

是乳腺细胞上皮表面糖蛋白的变异体，近年推出作为乳腺癌标志物，正常＜40U／ml哺乳期妇女或良性乳腺肿瘤皆低于此值。乳腺癌晚期100％，其他 期75%此值明显升高。同样，该标志物也是广谱的，可见于50％肝细胞癌、53％肺癌、34％卵巢癌患者。由于CEA在乳腺癌中也有诊断价值，如两者联合将可提高10％阳性率。

4、糖蛋白抗原CA19-9：

CAl9-9为唾液酸化的乳-N-岩藻戊糖II，是一种类粘蛋白的糖蛋白成分，与Lewis血型成分有关。血清内正常值＜37U／mL(＞95％)，异常升高也是在多种肿瘤出现，如79%胰腺癌、58%结肠癌、49％肝癌、67％胃癌、67如胆囊癌、肺癌、乳腺癌皆有10％左右是升高的。

5、糖蛋白抗原CA549：

CA549也是乳腺癌的标志物，它是一种酸性糖 蛋白，大部分健康女性＜11U／ml，异常升高者比例并不高，可见于50％乳腺癌、卵巢癌、40%前列腺癌、33％肺癌患者。由此，作为乳腺癌的早期诊断，CA则还较欠缺，应联合应用其它TM。

6、糖蛋白抗原CA72-4：

CA72-4是一种高分子量糖蛋白，正常人血清中含量＜6U／ml，异常升高在各种消化道肿瘤、卵巢癌均可产生。对于胃癌的检测特异性较高，以＞6U／ml为 临界值。良性胃病仅＜1％者升高，而胃癌升高者比例可达42．6％，如与CAl9-9同时检测，阳性率可达56％。

7、鳞状细胞相关抗原(SCC)

是由宫颈癌细胞中提纯的，是宫颈癌较好的肿瘤标志物。 SCC在正常鳞状上皮细胞内也存在，随着鳞状上皮细胞的增殖(恶性)而释放入血。正常人血清水平＜2μg/L。异常升高可见于宫颈鳞癌，21％宫颈腺癌也有升高。肺鳞癌有较高的阳性率，各家报告从40％-100％不等，而小细胞肺癌阳性率则较低(3．7％)。食道鳞状上皮癌、口腔鳞状上皮癌皆有较高的阳性率，且随肿瘤的分期呈现不同变化(20％-80％)。可见SCC是鳞状上皮癌的重要标志物。

8、糖蛋白抗原CA242：

是一种粘蛋白型糖抗原，可作为胰腺癌和结肠癌校好的肿瘤标志物，其灵敏度与CA19-9相仿，但特异性、诊断效率则优于CA19-9。

9、NMP22：

系核基质蛋白（nuclear matrix protein）是膀胱癌的一种新的标志物，检测尿NMP22可鉴别良恶性膀胱疾病。

（三）蛋白质抗原

1、细胞角蛋白19 （CYFRA21-1）:

细胞角蛋白是细胞体的中间丝，根据其分子量和等电点不同可分为20种不同类型，其中细胞角蛋白19在肺癌诊断中有很大价值，是小细胞肺癌的重要标志物。在肺癌的血清浓度阈值为2．2μg/L，其敏感性、特异性及准确性分别为57．7％、91．9％和64．9％。从组织学角度看，鳞癌的敏感性 (76．5％)较腺癌(47．8％)为高，也高于SCC对两者的诊断率。细胞角蛋白19与CEA联合应用，诊断非小细胞肺癌符合率已可达到78％。

2、β2微球蛋白（β2-MG）：

表达在大多数有核细胞表面，是HLA-A、B和-C抗原的一分子量为11800链。临床上多用于证实淋巴增殖性疾病，如白血病、淋巴瘤及多发性骨髓瘤。其水平与肿瘤细胞数量、生长速率、预后及疾病活动性有关。例如骨髓瘤β2-microglobulin水平高于4．O mg／L时，预示生存时间短，高于6．0mg／L时，对化疗反应不敏感。此外，根据此水平还可为骨髓瘤患者分期。

3、铁蛋白（SF）：

是一种铁结合蛋白，存在于各种组织，病理状态下，释放到血液增加，不是肿瘤特异的标志，在多种癌症患者血中均有不同程度的阳性率，肝癌患者的阳性率在70％以上，所以可辅助肝癌诊断。此外，在进展性乳腺癌思考Ferritin水平也有显著升高，且与病程有关。

4、前列腺特异性抗原(PSA)：

PSA是目前诊断前列腺癌最敏感的指标，可用于前列腺癌的早期诊断、监测治疗及预测复发。PSA是由前列腺上皮细胞产生的一种大分子糖蛋白，它具有极高的组织器官特异性。正常人体血清内PSA ＜4μg/L，这个正常值有随年龄增长的趋势。＜50岁者一般低于4.0μg/L，50-55岁为4.4μg/L，60-69岁为6.8μg/L，＞70岁可达7.7μg/L，异常升高预示有患前列腺癌的可能。以 ＞4μg/L为临界值，早期前列腺癌63％-70％阳性，总阳性率可达69-92.5％。有报告，PSA值如为4.0-10.0μg/L，特异性相对较低，只有25％确诊前列腺癌；但＞10.0μg/L者，往往又是晚期前列腺癌，失去早期治疗时机，这是个急待解决的问题。

（四）酶类

1、神经原特异性烯醇化酶(NSE)：

血清NSE是神经内分泌肿瘤的特异性标志，如神经母细胞瘤、甲状腺髓质癌和小细胞肺癌(70％升高)。正常人血清NSE水平＜12．5U／ml目前，NSE已作为小细胞肺癌重要标志物之一。

2、前列腺酸性磷酸酶（PACP）：

主要用于诊断前列腺癌，但诊断价值不及PSA。

（五）激素类

1、绒毛膜促性腺激素（β-HCG）：

是一存在于胎盘中的糖蛋白激素，分于量为45000，当怀孕时血与尿中水平上升，正常血中只含微量。以特殊的免疫试验可测定HCG的β亚单位。由于60％以上的非精原细胞瘤患者体内HCG上升，所以β-HCG的测定可监视非精原细胞瘤的治疗反应及复发状况，甚至有些肿瘤复发可在临床体征出现前几周或几个月通过测定HCG查出。对于妇科恶性肿瘤，除了测定完整的HCG、游离的β亚单位外，还可测定尿与血中的促性腺激素的片段，称之为β核心(β-core)。联合测定尿中β-core与血中CAl2．5可对临床卵巢癌的诊断提供有意义的信息。

2、人胎盘催乳素(HPL)

3、促肾上腺皮质激素(ACTH)

4、生长激素(GH)

5、甲状旁腺激素(PTH)

三、肿瘤标志物的合理应用及注意事项

1、动态记录IM的浓度变化：

TM测定的临床价值在于动态观察，有时即使在参考值范围内的浓度变化，可能也是有价值的。某些肿瘤如术后CEA浓度快速增高(每6个月＞4μg/L)表示骨和肝转移，而术后CEA浓度缓慢增加(每6个月2-4μg/L)表示脑、软组织和皮肤转移。因此，每个患者总是最佳的自身对照。但为了保证结果的可靠性，当测得的TM浓度增加时，应在短期内(14-30天)进行重复测定。

2、定期测定TM浓度：

应根据不同的患者，不同的肿瘤制定不同的测定时间表。一般而言，治疗前应测定每个患者TM的原始值，治疗后第1-2年，应每月测定(测定时间应根据TM的半衰期，通常在2-14d完成)，至则浓度明显下降后，每3个月测定1次。第3-5年，应每年测定1-2次。第6年起，每年1次。但每次改变治疗之前、TM浓度增加或怀疑复发和转移时，均应及时测定TM浓度。

 3、合理选用TM：

同一肿瘤可含有一种或多种TM，而不同或同种肿瘤的不同组织类型既可有共同的TM，也可有不同的TM。因此，选择一些特异性较高的TM联合测定某一肿瘤，有利于提高检出的阳性率，而且，合理选用TM，常可在临床症状出现之前数月鉴别出复发和转移，TM组合测定可提高检测的灵敏度。几种常见肿瘤的常用联合检测"谱"如下： 结肠癌：CEA、CA19-9是首选，其特异性达到80%以上。如CEA、CAl9-9加。α1酸性糖蛋白(AGG)、C反应蛋白、肌型肌酸激酶同功酶，其敏感性、特异性皆较为理想。 胰腺癌：CAl9-9对胰腺癌的诊断已较好，如加上CAl25、CA50及DU-PAN-2(一种胰腺癌标志物)则可把诊断率提到90％以上。 肺癌：单用CEA对肺癌诊断已有较高的特异性，但如加上NSE、唾液酸、CEA、SCC则特异性更高。细胞角蛋白19加CEA对小细胞腺癌诊断率达78％，可与AFP诊断肝癌媲美。乳腺癌：以粘蛋白型糖蛋白分子CAM26+CAM29+脑型肌酸激酶同功酶(CK-BB)和CAM26+CAM29+CAl5-3两个组合最好，敏感度可达94％和96％。卵巢癌：CA125加CA19-9和铁蛋白等皆是较好的联合，其他许多检查尚不成熟。胃癌：由于尚无更特异的标志物，以19-9加CEA仍是目前较好的联合，有条件时可加CA72•4，则阳性率更高。以上介绍的各种联合也不是十全十美，有时联合检测的增加，提高了敏感性，反而降低了特异性。因此，在联合应用时，一定选准特异性较强的标志物，作不同标志物的联合，再作仔细的分析，才能使联合检查达到尽可能"完美"的程度。