动画：PD-1和PD-L1在肿瘤免疫治疗中的作用机理

　　背景

　　癌症免疫疗法可以追溯到上世纪80年代末。当时法国科学家詹姆斯·阿利森发现人体血液内的T细胞表面有一种叫做CTLA-4的分子，它会阻止T细胞全力攻击“入侵者”，起着类似刹车的作用。科学家开始思索：如果“阻击”CTLA-4，那么T细胞受到的束缚会不会被解除进而全力对抗癌细胞呢？直到近10年后的1996年，阿利森才利用小鼠实验证实了这一猜测。

　　2010年公布的一项临床试验结果表明，接受CTLA-4抗体治疗的黑色素瘤患者平均存活10个月，寿命比没有接受这一治疗的患者延长了4个月，这是第一个可以延长黑色素瘤患者生存期的疗法，医学界为之震惊。

　　几乎与阿利森同时期，日本京都大学教授本庶佑发现了T细胞上的另一个“刹车”分子—PD-1。涉及该分子的首个临床试验2006年启动，从一小部分患者中得到的初步结果看，抗PD-1疗法具有令人兴奋的应用前景。

　　PD-1由日本京都大学本庶佑教授于1992年发现。日本药厂小野制药与Medarex公司自2005年合作开发PD-1。

　　PD-L1由中国科学家陈列平(LiepingChen)教授于1999年发现。他现任美国耶鲁大学医学院免疫生物学和医学系教授、耶鲁癌症中心肿瘤免疫学主任。他的实验室对免疫检验点的共刺激机制作出一系列重要发现，包括PD-L1和4-1BB等。

　　免疫疗法除了在黑色素瘤、肺癌、和肾癌这些早期适应症之外，在膀胱癌、头颈癌等其它实体瘤也显示一定疗效。虽然这些实体瘤的应答率较低，在10-20%之间，但这些是严重的疾病，几乎没有什么治疗手段，所以任何微小的进展都是值得关注的。但是免疫疗法显然最合适的适应症是黑色素瘤，Nivolizumab和Yervoy的复方组合令88%的患者生存期超过两年，Pembrolizumab也显示相似疗效。免疫疗法在非小细胞肺癌也在小型临床实验中显示生存疗效。现在专家估计免疫疗法的市场总值可达250-350亿美元。但是，免疫疗法也显示比较严重的副作用，尤其是作为复方组合。根据适应症的不同，免疫疗法需和不同的化疗或靶向疗法组合，而有一些组合看来毒性太大，疗效一般，所以免疫疗法到底能在多少肿瘤起到重要作用还有待观察。另外现在公布的数据多是小型实验的应答率，最后多少能在大型临床实验中转化成生存率还存在不少变数。尤其是现在癌症患者对免疫疗法寄予众望，临床实验可能得允许交叉用药，使生存率的测定复杂起来。最后无进展生存期可能会成为主要的临床终点。

　　肿瘤免疫治疗肿瘤细胞在其发生发展的过程中，由于细胞基因突变等原因，表达一些新的肿瘤相关抗原。这些新抗原作为“非己”物质，可以被机体的免疫系统识别并通过天然和获得性免疫机制杀伤肿瘤。正常情况下，机体依赖完整的免疫机制来有效地监视和排斥癌变细胞，因此绝大多数个体不出现肿瘤。若癌变细胞因某些原因逃避免疫的监视排斥而增殖到一定程度时，肿瘤的发生便不可避免。另外肿瘤细胞还存在免疫逃逸。除免疫原性低导致机体不能有效免疫应答外，肿瘤细胞还可凭借多种方式逃避免疫系统的监控而生长增殖。肿瘤免疫治疗是提高肿瘤细胞的免疫原性和对效应细胞杀伤的敏感性，激发和增强机体抗肿瘤免疫应答，并应用免疫细胞和效应分子输注宿主体内，协同机体免疫系统杀伤肿瘤、抑制肿瘤生长。 神秘的故事疫苗、青霉素或链霉素等医学术语之所以家喻户晓，是因为它们具有明显的临床医学价值。如果一个普通医学术语，PD-1，这样两个简单字母组合的一个缩称，几年后也能妇孺皆知，那一定是个奇迹，它的背后或许隐藏着某种神密的故事。 PD-1的医学价值

　　如果你能记得当年天花疫苗如何根除了天花病毒的感染，消除了人类面孔的麻点，脊灰疫苗如何避免了小儿麻痹症，哥儿们再不跛行;或是，青霉素救治了多少细菌感染的亲朋好友，链霉素治愈了像林妹妹那样的结核病人，你就不会小觑 PD-1了。

　　英语PD-1很好理解，中文却很难找到一个相对应的词语，所以就干脆直呼其音吧。PD-1就是 Programmed Death-1的简称，一种细胞膜蛋白受体，调节免疫细胞功能的一个关键哨所。

　　PD-L1，肿瘤细胞膜上的“魔剑”PD-L1是一种能和PD-1蛋白结合的配体。它们之间的特殊功能，多年来医学界一直迷糊不解。近年来发现PD-L1一旦出现在肿瘤细胞膜上，机体的淋巴免疫细胞就眼睛不灵了，看不见肿瘤细胞了，或是不再把癌细胞当作外来细胞了。如此，癌细胞可以无忧无虑地生长，病人就患了癌症。肿瘤就是由肿瘤细胞组成的肉块，这些肿瘤细胞以自我为中心，不受控制，乱生异长。如果人体的防御机制正常，比如免疫功能正常，免疫细胞可以清除肿瘤细胞。但是，如果这些肿瘤细胞膜表面长出个三头六臂，能够抵抗免疫细胞的攻击；比如肿瘤细胞膜上产生了PD-L1这样一把魔剑，肿瘤细胞就可以迅速分裂繁殖，逐渐增大。PD-1抗体，解除肿瘤细胞抵御功能的新型抗癌药举一个例子就容易明白，金庸小说中的舞剑高手，舞起来的时候，是不是水泼不入，针插不进。这个高手就像一个肿瘤细胞，他手中的剑就是PD-L1。如果夺了他手中的剑，就等于废其武功，高手也就成了庸夫，极易攻破。所以PD-1抗体就是科学家们专门设计，用来解除肿瘤细胞抵御功能的一种新型抗癌药。它能阻止PD-L1与PD-1结合，肿瘤细胞失去了护身符，就好像裸身面对外界，从而遭受淋巴细胞的免疫袭击。肿瘤细胞可以发生在人体许多组织器官中，一旦它们被PD-1抗体攻击后，免疫细胞就可以根据作战方案各个击破肿瘤细胞，因而，就抗肿瘤而言，PD-1抗体的作用是广谱的，目前临床试验中已经包括肺癌、肾癌、胃癌、结肠癌、卵巢癌、乳腺癌、皮肤癌和脑肿瘤等。近两年来，美国临床肿瘤年会最令人兴奋的临床试验，大概就是PD-1抗癌抗体带来的黑色旋风。PD-1抗体带来的临床抗癌效果是前所未有的。它可以控制50%的恶性黑色素瘤病人的癌症进展。对于顽固的非小细胞肺癌病人，多年来医学上束手无策，PD-1抗体也对20%的病人有临床控制效果。由于其广谱抗癌作用，对肾癌，胃癌，乳腺癌，膀胱癌，血癌，头颈癌、肠癌和脑瘤等癌症的临床疗效也正在临床二期或三期试验之中。目前美国施贵宝公司(BMS)生产的PD-1抗体(Opdivo)和黙沙东公司(Merck)的PD-1抗体(Keytruda)都已经获得了FDA的批准用于治疗恶性黑素瘤和非小细胞肺癌；另外，就是罗氏公司的对抗PD-L1抗体MPDL3280A和化疗联合针对肺癌的数据很惊艳，MPDL3280A也拿到了FDA的突破性药物地位，期待尽快审批给患者带来福音。这场抗癌药物的竟争开发，无疑为癌症病人带来最优化的抗癌新药，也将为今后免疫治疗带来更多的希望。PD-1作用机制

　　肿瘤特异性细胞毒T细胞到达肿瘤部位后，通过TCR（T细胞抗原受体）识别肿瘤细胞，释放INF-γ（干扰素γ）以及T细胞颗粒杀伤肿瘤细胞。CTLA-4（cytotoxic T lymphocyteassociated antigen 4，细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4）是参与激活或抑制T细胞免疫反应的重要分子。多项研究表明，CTLA-4抗体在晚期黑色素瘤患者的治疗上产生了明显的效果。PD-1（programmed cell death protein1，程序性细胞死亡蛋白1，也被称为PDCD1）与CTLA-4同属于抑制性免疫受体，目前已知有两个配体：PD-L1和PD-L2。

　　PD-1与PD-L1/PD-L2结合后，能够抑制初始Ｔ细胞的活化及效应T细胞的功能，诱导调节T细胞的产生并维系调节Ｔ细胞的抑制功能。另外，PD-L1也可与APC上的CD80结合，抑制免疫应答。PD-1和CTLA-4虽然都为抑制性免疫受体，但CTLA-4主要在淋巴结内APC诱导T细胞活化的阶段发挥作用，而PD-1是在肿瘤部位T细胞的效应阶段发挥作用。以上研究表明PD-1抑制性抗体的抗瘤活性有可能优于CTLA-4抑制性抗体，且副作用更小，而PD-1抑制性抗体、PDL1抑制性抗体、CTLA-4抑制性抗体以及肿瘤疫苗之间很可能有协同作用。

　　目前已发现PD-L1 在肺癌、乳腺癌、胃癌、食管癌、肝细胞癌、恶性黑色素瘤、卵巢癌、胰腺癌、肾细胞癌以及尿路上皮癌等肿瘤组织中高表达。在正常的肺、子宫、肾、结肠或皮肤（痣）组织中没有表达或低表达。Baral 等发现PD-L1的表达与肿瘤的预后相关。目前也有证据表明，PD-1 的另一个配体PD-L2 在人类肿瘤组织中也有表达。

　　PD-1抗体药物研究进展

　　目前正在研发的PD-1抑制性抗体有Nivolumab（BMS-936558）、Lambrolizumab (MK-3475)、Pidilizumab（CT011）和AMP224等。PD-L1抑制性抗体有BMS-936559(MDX1105)、 MPDL3280A、MEDI4736和MSB0010718C等。

　　Nivolumab是一个完全人源化的IgG4单克隆抗体，用于治疗癌症和慢性病毒性感染，包括丙型肝炎病毒（HCV）。Nivolumab由百时美施贵宝公司和小野制药公司共同开发。近日，百时美施贵宝对外宣布，公司PD-1免疫疗法Opdivo获得美国FDA批准，用于既往曾接受过抗血管生成疗法的晚期肾细胞癌（RCC）患者。据医药市场调研机构EvaluatePharma预测，Opdivo（Nivolumab）将成为PD-1/PD-L1领域最成功的免疫疗法，2020年销售额将达到88亿美元。

　　默克制药公司开发的pembrolizumab，是人源化IgG4单克隆抗体，为肿瘤治疗的静脉制剂，尤其是恶性黑色素瘤。Pembrolizumab旨在动员患者自身的免疫系统来杀死肿瘤细胞。该剂选择性阻断PD-L1和PD-1蛋白分子配体，使肿瘤特异性T细胞的活化。Pembrolizumab是美国第一个批准的抗PD-1疗法，用于治疗恶性黑色素瘤。据医药市场调研机构EvaluatePharma预测， Keytruda（pembrolizumab）2020年销售额将达到55亿美元。

　　Incyte公司的Incshr 1210是一个用于治疗实体瘤的PD-1单克隆抗体，授权于江苏恒瑞医药。目前该药在中国处于临床前阶段，计划在澳大利亚进行I期实验。