wAMD诊疗深度透视-搜狐

　　编者按

　　近年来，湿性年龄相关性黄斑变性（wAMD）的抗VEGF治疗已经逐渐得到普及，但在应用过程中仍有很多具体问题令广大眼科医师感到困惑。为了帮助大家解答这些疑惑，在第五届全球华人眼科学术大会暨中华医学会第二十一次全国眼科学术大会（CCOS 2016）期间，多位国内眼底病专家于9月8~10日在诺华展台与参会医师面对面分享wAMD临床诊疗经验，朱晓波教授、王红教授、喻晓兵教授、李世迎教授、孙大卫教授、汪枫桦教授分别带来了抗VEGF治疗精准之道、wAMD规范化诊疗、wAMD患者的延迟应答治疗策略、视觉电生理检查在wAMD治疗中的应用、抗VEGF治疗快速起效以及PCV治疗策略几大精彩讲题，为参会医师联袂献上了内容丰富的学术大餐。

　　抗VEGF治疗的精准之道

　　精准医疗近年来已成为医学界新的革命性内容。朱晓波教授介绍道，眼科领域的精准治疗主要表现在两个方面：①精准作用于眼部：系统暴露更少，系统代谢更快；②精准结合致病靶点：不引发其他安全隐患。在wAMD治疗方面，雷珠单抗即满足了上述精准治疗的要求。首先，雷珠单抗是唯一不含Fc片段的抗VEGF药物，药物的系统暴露量最低。药动学研究显示，雷珠单抗在眼内半衰期长，在系统半衰期短，作用目标明确（图1）。有研究显示，雷珠单抗系统清除极为迅速，对血浆游离VEGF水平无明显影响，而贝伐单抗和阿柏西普系统暴露明显，显著降低血浆游离VEGF水平（图2）。雷珠单抗注射后系统VEGF水平在一个月内变化幅度很小。系统VEGF的抑制能通过不同通路引发高血压，而亚洲人群由高血压引起的心脑血管疾病发生率又很高。欧洲药品管理局评估报告指出，雷珠单抗总体动脉血栓和脑血管事件发生率比阿柏西普低。在结合致病靶点方面，VEGF家族是调节代谢、健康与疾病的多生物学功能因子，全身多个组织器官中均有VEGF家族及其受体的表达，VEGF-B、PlGF均具有神经保护作用，目前只有VEGF-A明确是wAMD的主要致病靶点，因此多靶点抗VEGF药物可能会存在引起神经系统疾病的隐患。而雷珠单抗专为眼科设计，精准抑制VEGF-A，直击病灶本源，避免了多靶点作用导致的潜在安全性顾虑。

　　图1. 抗VEGF药物药动学参数对比

　　图2. 雷珠单抗系统清除迅速

　　CNV治疗且行且思

　　王红教授分享了CNV治疗策略相关内容。AMD危害极大，位列中国人群致盲原因的第二位。而在中国60岁以上人群中，10人中至少就有1个AMD患者。若不采取治疗，wAMD患者视力下降迅速，2年内致盲率高达85.1%。wAMD患者如果及时接受抗VEGF治疗，视力可显著提高。澳大利亚的真实世界研究显示，雷珠单抗可以大幅度减少wAMD患者致盲率（图3）。通过对具体病例的分析，王教授总结道，如果患者经济条件允许，应该在CNV治疗初始阶段选择3+PRN（按需治疗）规范治疗。应用雷珠单抗治疗CNV，应客观告知患者3+PRN的治疗成本和治疗收获（治疗性价比）高于1+PRN和其他随意治疗。起始期注射3针雷珠单抗是视力提高的关键期，是主要视力获益的来源，是视力获得稳定的重要时期。目前的临床数据支持，3+PRN治疗方案/重启治疗后连续注射的方式在不增加注射次数下能够更明显地改善视力，优于1+PRN方案。

　　图3. 雷珠单抗大幅度减少wAMD患者致盲率

　　wAMD患者的延迟应答治疗策略

　　喻晓兵教授首先介绍了两例均采用起始3针抗VEGF治疗但效果不同的wAMD病例，以此引出wAMD患者的延迟应答问题。英国专家共识第一次对抗VEGF治疗wAMD的不同应答进行了描述（图4），并对延迟应答进行了定义（图5）。因此在判断抗VEGF起始3针治疗后应答结果的时候，应考虑形态学应答和视功能应答两方面。MARINA、ANCHOR研究2年结果显示，在起始视力下降的患者中，有超过1/3的患者为应答延迟。CATT研究2年结果也显示，在起始视力下降的患者中，有27%患者为应答延迟。由此可见，对抗VEGF治疗延迟应答的wAMD患者并不在少数。应答不佳/无应答可能与很多临床、非临床因素均相关。喻教授强调，若疾病仍在活动期，无形态学或视功能恶化，应该继续抗VEGF治疗。

　　图4. 抗VEGF治疗wAMD不同应答描述

　　图5. 延迟应答的定义

　　视觉电生理检查在wAMD治疗中的应用

　　李世迎教授以病例为引，提出在wAMD治疗过程中，往往会出现视力结果与视网膜形态不相一致的结果，此时就需要优化视功能精准评估。目前抗VEGF药物的主流治疗方案是3+PRN方案，PRN再治疗标准经过眼科学者们多年的摸索也一直在优化，从OCT到视功能，标准越发精准（图6）。那么怎样才能精准地检测wAMD患者的黄斑视网膜功能呢？李教授分析了目前检测黄斑视网膜功能的各项手段的优缺点：①视力（ETDRS）：虽然可以将黄斑视网膜功能量化，但是比较主观，不够精细；②视觉诱发电位（VEP）：优点是比较客观，但是不够精细；③多焦视网膜电图（mfERG）：优点是精细、客观，缺点是测得结果可能不是注视点；④微视野（MP）：优点是准确（注视点），缺点是主观、需固视。鉴于以上分析，李教授的做法就是在临床上将mfERG和MP相结合，用MP来检测注视点是否在中心，用带有实时眼底图像的mfERG来进行客观量化，以此保证在wAMD治疗中可以对患者视功能进行精准评估。

　　图6. PRN再治疗标准变化

　　雷珠单抗治疗wAMD起效迅速

　　孙大卫教授通过分析几例wAMD病例的治疗过程总结道，抗VEGF规范治疗效果好，结合中国国情，应该坚持3+PRN治疗方案，PrONTO研究的再治疗标准最经典、应用最广泛。研究显示，雷珠单抗玻璃体腔注药后最快24 h内即可使CNV退缩（图7）。雷珠单抗注射1针后，CNV面积和密度均显著降低（图8~9）。雷珠单抗之所以起效快，与其特异的分子结构设计有关，其分子量小、不含Fc片段、特异性结合VEGF-A，可以快速渗透视网膜全层，到达病灶区域。起效快速在临床上对于患者和眼科医师均有重要意义，可使患者对医师的临床治疗更有信心，依从性更好，避免医患矛盾。医师也能快速恢复患者解剖学结构异常，更快地开展后续治疗，进行治疗预后判断。

　　图7. 雷珠单抗玻璃体腔注药后最快24 h内即可使CNV退缩

　　图8. 雷珠单抗注射1针后，CNV面积显著降低

　　图9. 雷珠单抗注射1针后，CNV密度显著降低

　　PCV的治疗策略

汪枫桦教授介绍道，息肉状脉络膜血管病变（PCV）患者通常诊断年龄为50~65岁。亚洲人群中更好发于男性，高加索人群中好发于女性。亚洲人群中双侧PCV发生率为9%~18%，高加索人群为21%~55%。亚洲患者大多位于黄斑区，而在高加索患者中，黄斑区和视神经乳头附近均有分布。ICGA仍然是诊断PCV的金标准，SD-OCT，尤其是新近出现的Angio-OCT在PCV诊断和随访中展现了重要的辅助作用。目前治疗PCV的方法包括以下四种：①激光治疗：激光光凝可提高视力，但会造成视网膜损伤，所以只用于中心凹外病灶；②光动力治疗（vPDT）：vPDT提高视力，短期可消退息肉，但长期收益有限；③抗VEGF单药治疗：雷珠单抗单药治疗提高视力，降低中央视网膜厚度，对完全消退息肉也有一定作用；④起始抗VEGF和vPDT联合治疗：可使患者视力提高、息肉消退、抗VEGF注射次数更少、早期稳定病灶，降低风险（图10）。