图文并茂 | 5 分钟看懂自噬信号通路

　　自噬简要

　　- 自噬，实际上就是细胞自己吃掉自己，废物再利用的代谢过程；

　　- 在正常情况下，自噬维持细胞内稳态；

　　- 在外界压力、饥饿、缺氧和内质网应激等特殊情况下，自噬则是一种自我生存机制；

　　- 自噬机制的受损与肿瘤、神经退行性疾病、代谢相关疾病、免疫性疾病等）发病过程密切相关。

　　解析信号通路

　　按图索骥，找找看，让大隅良典教授获得诺奖的 Atg13 蛋白靶点在信号通路中吗？

　　接下来，让我们深入浅出，5 分钟看懂这个信号通路。

　　mTOR 激酶是自体吞噬诱导过程中关键的分子，激活 mTOR 的通路如 Akt 和 MAPK 信号通路抑制自体吞噬，负调控 mTOR 的通路如 AMPK 和 p53 信号通路促进自体吞噬。

　　ULK 是自噬信号通路唯一一个具有丝氨酸/苏氨酸激酶活性的核心蛋白。在自噬溶酶体组装前自噬信号是通过由 ULK1 或 ULK2、FIP200 和 mATG13 组成的 ULK 复合物的活化介导的。

　　ULK1 复合物在体内是连接上游营养或能量感受器 mTOR 和 AMPK 与下游自噬体形成的桥梁。磷酸化的 ULK1 一直以来都被认为是自噬的一个关键调控因子，目前发现 AMPK 和 mTOR 这两个激酶可催化 ULK1 的磷酸化，这在自噬中起着十分重要的作用。

　　在饥饿条件下 AMPK 活化，mTOR 失活，活化的 AMPK 催化 ULK1 第 317、467、555、574、637 和 777 位丝氨酸发生磷酸化从而促进自噬。

　　在营养充足的情况下 AMPK 失活，mTOR 可与 ULK1 第 757 位丝氨酸结合抑制 ULK1-AMPK 的相互作用，导致 ULK1 的失活，最终关闭自噬信号。

　　III 级 PI3K 复合体，包括了 hVps34，Beclin-1 （酵母 Atg6 的哺乳动物同源物），p150 （酵母 Vps15 的哺乳动物同源物） 和 Atg14-like 蛋白 （Atg14L 或 Barkor） 或 抗紫外线照射相关基因 （UVRAG），都是自体吞噬诱导所需要的。

　　Atg 基因通过 Atg12-Atg5 和 LC3-II （Atg8-II） 复合物控制自噬体的形成。

　　Atg12 以需要 Atg7 和 Atg10（分别为 E1 和 E2 样酶） 的泛素样反应与 Atg5 偶联。然后，Atg12–Atg5 连接物与 Atg16 非共价反应形成更大的复合物。

　　LC3/Atg8 的 C 端被 Atg4 蛋白酶酶切后生成细胞质 LC3-I。LC3-I 与磷脂酰乙醇胺 （PE） 也以泛素样反应的方式连接，这个反应需要 Atg7 和 Atg3 （分别为 E1 和 E2 样酶）。 LC3 的脂质形式，即 LC3-II，吸附在自噬体膜上。从而将 LC3 与自噬小泡联系起来。自噬体中 LC3 的存在，及其向低迁移形式的 LC3-II 的转化被作为自噬发生的「指示器」。

　　凋亡和自噬之间同时有正的和负的联系，两个过程间存在广泛信号「交谈」。当营养缺乏时， 自噬具有促细胞生存的功能， 但是过多的自噬会导致自噬性细胞死亡， 这是在形态上和凋亡不同的过程。

　　一些促凋亡信号， 如 TNF, TRAIL 和 FADD，同样诱导自噬。另外 Bcl-2 能抑制 Beclin-1 依赖的自噬，所以它既具有促生存的功能又具有抑制自噬的功能。

　　参考文献：

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　　We would like to thank Prof. Bingren Hu, University of Maryland School of Medicine, Baltimore, MD, for reviewing this diagram.

　　文章来源：CST

　　图片来源：CST

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