一文详解区组随机化，包教包会！

　　一、不同随机分组方法的使用情况

　　Lin等人研究发现[1]，2014年在新英格兰医学杂志、Lancet和JAMA发表的224个RCT中，使用简单随机分组的只有12个（6%），而分层（区组）随机分组的有156个（70%）（图1）。

　　图1. 2014年NEJM、Lancet和JAMA上发表RCT的随机分组方法（N=224）

　　检索万方数据库2014年全年“医药卫生”领域的“期刊论文”发现，主题词为“随机 and（区组 or 分层）”的文献数量仅占了主题词为“随机”的文献数量的1%（图2）。

　　图2. 2014年万方数据库医药卫生领域期刊论文的主题词检索结果

　　大致浏览后发现，主题词包含“随机 and（区组 or 分层）”的这1%的文献，大多数是因为主题词中有“随机分组”和“分层分析”而被检索到，而不是“分层随机化”。

　　可以猜想的是，中文报道的研究中，很少使用分层（区组）随机分组，或者使用了但未详细报道。

　　“只会简单随机化？Naive!”中已经介绍，简单随机分组时，组间人数不相等才是大概率事件。那么，为什么中文文献中，绝大部分采用简单随机分组，但两组样本量完全相等的研究报告那么多呢？

　　二、为什么要实施区组随机化

　　理想情况下，简单随机分组后，就能使1）组间基线特征基本均衡；2）组间人数基本相等； 3）组间重要协变量均衡。（重要协变量指的是与主要评价指标具有较强相关关系的预后因子，如年龄、疾病严重程度等。）然而，实际情况并不是这样的。相反，简单随机分组时，组间人数不相等才是大概率事件。

　　举例来看，某RCT纳入10名研究对象，如果简单随机分组为干预组（A）和对照组（B），就有8.8%的概率产生分配出以下样本量：干预组8名，对照组2名；或者干预组2名，对照组8名。两组人数完全相等的概率只有24.6%。另外，如果不同特征的研究对象入组时间明显不同（如早期进入研究的都病情较重），也会对试验结果产生影响。

　　区组随机化就能解决这个问题。

　　实际上，简单随机分组在临床试验中使用已经很少，而分层区组随机分组(Stratified Blocked Randomization)才是目前临床试验中应用最多最广泛的方法。

　　三、区组随机化如何实施

　　所谓区组 (Block)，我们可以把它想象成一些格子（图3-1）。在分配研究对象时，先将研究对象装在这些格子中，再随机分配，并可以保证每个格子中的干预组（A）和对照组（B）的研究对象数量完全相等。

　　图3. 区组随机分组示意图

　　区组随机化时，要先设定区组长度，即一个区组内要装多少个研究对象。区组长度至少是研究组数的2倍，建议区组长度设置为4-10。如只有两组时，区组长度可以是4、6、8……

　　我们以区组长度4为例：

　　1、一个区组内的4个研究对象可以有6种排列方式：1. AABB, 2. ABAB, 3. ABBA, 4. BAAB, 5. BABA, 6. BBAA （图3-2）

　　2、确定好所有的排列形式后，接下来需要将6个区组随机排列。我们可以用各种方式（如SPSS、Excel、SAS等）产生一串随机数字，比如：92591264823981721367278057575098834352688429029……

　　3、因为只有6种排列方式，因此可以只选择1-6之间的数字，25126423121362555343526422……

　　4、按照上述随机数字排列区组（图3-3）。当然，也可以采用其它方法随机排列区组。

　　至此，区组随机化就完成了，两组人数完全相等。

　　四、区组随机化的其它问题

　　如果是研究未采用盲法，则区组长度必须隐藏。否则，会出现以下情况（以两组，区组长度=4为例）

　　B A B ? 肯定是A。

　　A A ? ? 肯定是B B。

　　这样会带来选择偏倚。如何避免这种情况呢？

　　可以设计为随机长度的区组，如区组长度依次为4、6、6、8、6、4、8、8、4……

　　参考文献

　　1. Lin Y, et al. The pursuit of balance: An overview of covariate-adaptive randomization techniques in clinical trials. Contemp Clin Trials. 2015;45:21-5.

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