)昨天，美国专利及商标局传来重磅消息，关于基因编辑工具CRISPR-Cas9的关键专利之争尘埃落定——隶属哈佛大学与麻省理工学院的Broad 研究所继续保有 CRISPR-Cas9应用专利。
CRISPR-Cas9基因编辑系统，是2015年《科学》评选的年度突破；助力这项技术诞生的科学家们也先后获得了有“科学界奥斯卡”之称的“突破奖”（Breakthrough Prize），在分子生物学界影响深远的“格鲁伯遗传学奖”（Gruber Genetics Prize），以及表彰重大生物医学突破的“沃伦·阿尔珀特奖”（Warren Alpert Prize）。毫无疑问，CRISPR-Cas9基因编辑系统是本世纪最为重要的生物发现之一。由于在生物学应用中的巨大潜力，CRISPR-Cas9系统早在发明之初就被认为是“本世纪最伟大的生物发现” [1]，谁拥有了这项专利，谁就有可能手握数十亿美元的收益。也正是因为这个原因，哈佛大学及麻省理工学院附属的布罗德研究中心，与加州大学伯克利分校，这几所世界知名学府不惜撕破脸皮，也要争夺CRISPR-Cas9系统专利。
CRISPR是可以裁开DNA的剪刀
但并没人在意
“我还没有遇到过没听说过CRISPR技术的分子生物学家，然而他们往往并不知道CRISPR是如何为生物学带来革命的。” ——埃里克·兰德 ，《CRISPR的英雄们》
给这把“剪刀”命名的人叫弗朗西斯科·莫伊察（Francisco Mojica）。当时，他还只是西班牙的圣波拉市的一名博士生，那是一个以美丽的海岸而闻名的地中海城市。
弗朗西斯科发现一种古细菌的基因组里有着多处回文结构。他在大肠杆菌中也发现了类似的回文结构 [2]。由于古细菌与大肠杆菌的亲缘关系相当遥远，莫伊察大胆推测这种回文结构一定对原核生物（没有成型细胞核的生物）相当重要 [2]。最终，他给这些结构起了一个后来闻名于世的名字——常间回文重复序列簇（clusteredregularly inter-spaced palindromic repeats），缩写就是CRISPR [2]。
西斯科·莫伊察如今在西班牙阿利坎特大学任遗传学教授。 图片来源：alicantenews.es
莫伊察还对CRISPR做了更进一步的研究，然而，《自然》、《美国国家科学院院报》、《分子微生物学》、《核酸研究》，这些业内知名的杂志都以“不够新颖，不够重要”为由，拒绝刊登他的发现。直到几年后，科学家们逐渐意识到CRISPR与Cas9蛋白质结合后能够引来核酸酶，并在DNA双链上剪开一个口子。这个被细菌用来抵抗外来入侵DNA的工具，也能为人类所用。
生物学家终于学会了使用这把DNA剪刀
2012年6月28日，来自维也纳的伊曼纽尔·夏庞蒂埃（Emmanuelle Charpentier）与来自加州大学伯克莱分校的珍妮佛·唐纳（Jennifer Doudna）两人在《科学》杂志上发表文章，确认CRISPR-Cas9系统能够在体外实验中，按照设计“定点”对DNA的特定部位进行切割 [1]。她们认为未来“有潜力利用这个（CRISPR-Cas9）系统，通过操作RNA来对基因组进行编辑” [2]。两个月后，立陶宛的维吉尼古斯·斯基内斯（Virginijus Siksnys）在《PNAS》杂志上发表了类似的研究。这些论文表明CRISPR-Cas9系统作为基因编辑工具的巨大潜力。
伊曼纽尔·夏庞蒂埃。右：珍妮佛·唐纳。图片来源： eurekalert.org ，carnegiescience.edu
2013年1月3日，《科学》再度刊登了有关CRISPR的重磅文章。来自张锋团队的科研人员首次将CRISPR技术应用到了哺乳动物细胞内，并证明CRISPR-Cas9系统能够在几周内建立起小鼠的疾病模型 [2]。论文刊登后，张锋将他们构建的系统分享给了数万个研究组，这也让张锋的论文成了CRISPR领域内最火的文章 [2]。随后，张锋的团队也首次在人体细胞内成功地用CRISPR-Cas9系统完成了基因编辑。
张锋在他的实验室中。 图片来源：sciencenews.org
然后，纷争的大幕被拉开了
CRISPR-Cas9基因编辑系统能取得今天的成功，绝非一名科学家的功劳。科学突破需要群策群力，然而专利申请却并非如此。
2013年10月，张锋所在的博德研究所提出了一项加急专利申请。2014年4月，张峰团队获得美国专利及商标局的批准，成功以CRISPR-Cas9系统申请到了“操纵DNA序列的系统方法和组成”的专利 [4]。
但夏庞蒂埃与唐纳显然对张锋的专利并不买账。2013年3月，早在张锋递交专利申请前7个月，她们就已递交了专利申请，只是一直在审查之中。加州大学伯克莱分校，以及支持她们的人认为，在当时“先递交者获得专利”的规则下，这项专利应属于她们。
支持张锋的人则认为在他申请专利时，规则还是旧版的“先发明者获得专利”。更早显示这项技术能够在哺乳动物中得到应用的张锋，才是这项专利的拥有者。
你说你有理，我说我有理的争执一直持续到2017年2月15日，经过一年多的调查，美国专利及商标局终于做出裁决——三名法官一致认为张锋所在的博德研究所申请的CRISPR基因编辑专利，与加州大学伯克利分校唐娜和夏庞蒂埃的CRISPR发现，并不存在冲突（“no interference in fact”）。换句话说，两家申请的专利涵盖并不重复，因此张锋与博得研究所继续保留在2014年获批的CRISPR-Cas9专利权。
三行文字，决定了这项专利的归属。图片来源：STAT
业内媒体STAT在一则报道中指出，这短短的四个单词，意味着博得研究所在2014年获得的关键性CRISPR专利，与加州大学递交的专利申请有足够多的不同。“我们递交的专利并非首个与CRISPR应用相关的专利，但它们是首批描述这一发明用于哺乳动物基因组编辑的专利。” 博得研究所在昨天发布的一份声明中提到。
专利尘埃落定，研究还在继续
专利的裁决并不会影响CRISPR-Cas9系统在科学界的应用。作为一家非营利性科研机构，博得研究所乐于将突破性的发现分享给全球科学界，造福人类健康。从2013年开始，博得研究所就与Addgene（非营利性质粒库）合作，为全球59个国家的2000多家研究所提供了37000多个与CRISPR-Cas9相关的质粒与试剂。
在昨日发表的声明中，博得研究所也宣布，将继续与Addgene合作，为业界的合作伙伴们提供相关研发工具。
至于张峰，也以“下一代领袖”（NextGeneration Leaders）的身份，登上了《时代周刊》亚洲版的封面[4]。在报道中，《时代周刊》认为他的工作给CRISPR-Cas9系统带来了巨大变革，让科学家们能够完成先前不敢设想的工作。如今，我们有望能清除每一个受感染细胞中的艾滋病病毒，或是治疗镰刀状红细胞贫血症等经典的遗传疾病。甚至，科学家们已经畅想利用它来攻克癌症的可能。CRISPR-Cas9也能在植物的基因组中得到应用，带来全新的生物能源，或者性状更稳定的作物。
我们期待看到CRISPR-Cas9带来更多有望造福人类的应用！
拓展阅读
编辑：明天
排版：Sol_阳阳
参考文献：
[1] Who Owns the Biggest Biotech Discovery of the Century? (https://www.technologyreview.com/featuredstory/532796/who-owns-the-biggest-biotech-discovery-of-the-century/)
[2] Lander E., The Heroes of CRISPR (2016), Cell
[3] Zhang, F. (2012). Systems Methods and Compositions for Sequence Manipulation. U.S. Provisional Patent Application 61/736,527, filed December 12, 2012; later published as US008697359B1 (awarded).
[4] 张锋教授登上《时代周刊》封面：编辑基因组的下一代领袖
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