一个娃两个妈，三亲婴儿大获成功的背后，有着哪些安全隐患？-搜狐

　　（译 / 玛雅蓝）2016年9月，纽约新希望生殖中心（New Hope Fertility Center）的生殖内分泌学家张进（John Zhang）及其团队宣布，他们让一位携带致命基因缺陷的母亲生下了孩子。这吸引了全世界的目光。研究人员采用了一种名为线粒体移植疗法的技术，将来自两名女性和一名男性的DNA进行融合，以弥补基因的缺陷，“造”出了一个健康的男婴。可以说，这个孩子有三个生物学上的父母。这预示了试管婴儿技术的一个重大飞跃，然而张进团队不得不在墨西哥完成操作，因为这项技术在美国还未得到批准。

　　张进抱着新生的三亲婴儿。为保护隐私，婴儿面部做了模糊处理。图片来源：New Hope Fertility Center

　　这个男婴对他的生母而言可说是个喜出望外的礼物。这名母亲卵子的线粒体中有一个突变，可引发莱氏综合征（Leigh Syndrome），一种进行性神经紊乱。在二十年间，这个突变导致她四次流产，并使得她的两个孩子死亡。线粒体是细胞中的能量工厂，携带着自己的DNA，与细胞核中的基因组相互独立。线粒体移植术用来自卵子捐献者的健康线粒体取代了母亲卵子中的缺陷线粒体，随后用父亲的精子使融合后的卵子受精。

　　这项技术很快传开，并于2016年12月15日得到了英国人类生育和胚胎学管理局（Human Fertilization and Embryology Authority）的官方批准。这项政策将允许诊所申请操作许可，预计今年年初就会迎来第一批患者。

　　但为什么15%的移植病例会失败？

　　尽管荣誉接踵而来，这项技术仍然受到了一些专家的质疑——尤其在去年12月《自然》发表了一项里程碑式的研究之后。这项研究由位于波特兰的俄勒冈健康与科学大学胚胎细胞与基因治疗中心主任舒克拉特·米塔利普夫（Shoukhrat Mitalipov）主持。该研究发现，在大约15%的病例中，线粒体移植会失败，无法避免致命性缺陷的发生，甚至会增加儿童对新的疾病的易感度。这项研究证实了许多研究者的疑虑，并且米塔利普夫及其团队明确指出：外来线粒体基因和原先的线粒体基因之间的冲突确实存在，为了避免可能发生的不幸后果，需要对卵子捐赠者和接受者进行更加复杂的对比匹配，比如将线粒体基因相似的母亲进行匹配。

　　米塔利普夫提出，应当对母亲与捐献者的线粒体进行配型，就像献血一样。图片来源：Oregon Health and Science University

　　米塔利普夫表示：“这项研究展示了对生殖系进行基因治疗的潜力和风险。这在线粒体上面体现得尤其明显，因为它的基因和细胞核基因组大不相同。”

　　他补充说：“线粒体基因的微小变异最终会产生很大的影响。”

　　在某种意义上，线粒体就像是住在细胞里的外星人，这就是风险的来源。二十亿年前，它们还是原始汤里自由漂浮的细菌，随后，一个这样的微生物和另一个自由漂浮的细菌融合了，随着演化的进行，它们组成了一个完整的细胞。这些细菌最终演化成了线粒体，它将大部分的基因迁移到细胞核里，自己只留下几十个，其中大部分是用来帮助它产生能量的。

　　今天，我们的核基因组包含大约2万个基因，但线粒体中只有差不多37个基因。并且这两个基因组在很大程度上是共生关系，线粒体摄入的蛋白质中实际上有99%是在细胞核中制造的。

　　线粒体也会分裂和复制，就像它们曾经的形态——细菌一样。由于持续进行复制，它的基因发生突变的概率是细胞核基因的10到30倍。如果过多的线粒体出现功能异常，整个细胞都会受到影响，还可能引发严重的健康问题。线粒体缺陷和某些基因疾病以及许多慢性病有关，如不孕不育、癌症、心脏疾病和神经退行性疾病。当线粒体出现问题，细胞的生物能量就会受到损害。

　　通过替换有缺陷的线粒体，生下三亲婴儿，这或许能解决这些问题。但它也带来了风险，因为操作并没有把有缺陷的线粒体全部换成健康的线粒体。移植母亲的细胞核就好像从地里拔起一棵植物，植物的根部仍然会附着一点点土壤——在这个案例中，土壤就是母亲的线粒体。这就造成了大自然中从未出现的一种局面：来自两名女性的两个不同的线粒体基因组，被迫在同一个细胞中共存。大多数情况下，一小部分（通常小于2%）的缺陷线粒体仍然留在细胞中，但哪怕是这样小的一个比例也足以造成影响。

　　线粒体移植过程中，不可避免地会带入一部分原本的缺陷线粒体。图片来源： dx.doi.org/10.1016/j.molmed.2014.12.001

　　在这项新研究中，米塔利普夫制造了一些三亲胚胎，使用的卵子来自三位携带了变异的线粒体DNA的母亲以及十一位健康女性。胚胎随后分化为胚胎干细胞，能够永久存活并不断复制，以供研究。（胚胎干细胞能够永久复制下去，并且具有多能性，也就是说它们能够分化为成人体内的两百多种不同细胞。）

　　在三个案例中，来自母亲的变异线粒体DNA又重新出现在胚胎干细胞中。

　　米塔利普夫说：“来自母亲的‘原装’线粒体DNA占了上风，而且十分活跃。从线粒体移植后到受精前，来自母亲的线粒体DNA还不到1%，但它随后占领了整个细胞。”米塔利普夫警告说，这样的逆转也许不仅仅发生在胚胎干细胞里，也可能发生在胎儿在子宫中发育的过程中。而更棘手的是，米塔利普夫发现某些线粒体DNA能够刺激细胞更快分裂，这就意味着，含有来自母亲的线粒体DNA的细胞哪怕只占少数，也有可能随着胚胎的发育而最终占据主导地位。

　　为什么有缺陷的线粒体反而占了上风？

　　一小群DNA有缺陷的线粒体，为什么能够杀死其他99%健康的外来线粒体，攻占整个细胞？加利福尼亚大学的分子生物学家帕特里克·欧法雷尔（Patrick O’Farrell）称，一些线粒体基因组复制的速度比其他基因组更快。他认为这项新研究令人印象深刻，并且研究结论与他的看法一致。

　　欧法雷尔解释，一个携带疾病的基因组可能表现得像一个复制能力超强的“欺凌者”，随时会在三亲婴儿身上扩散，并且造成很大的影响。他说：“带病的基因组可能密谋卷土重来，折磨后代。”他还补充说，如果它们携带了健康的、合适的DNA，能够战胜突变的基因，那么这样的超级复制者也有可能变成“超级英雄”。

　　自然选择当然会偏好功能健全的基因，但欧法雷尔说，由父亲提供的细胞核基因也可能影响线粒体的行为，我们目前还无法预测具体的影响方式。他举例说，来自父亲的基因可能会促进有缺陷的“欺凌者”线粒体基因更快复制，反之，它也可能帮助健康的“懦弱者”基因生生不息，繁荣昌盛。

　　米塔利普夫给出的解决方案是将母亲和捐献者的线粒体进行配型，因为线粒体各不相同。在某种意义上，全世界人们的线粒体不过是原始亲本的十几亿份克隆样本，由母亲传给子女，无穷无尽，生生不息。但即便是克隆品，线粒体也已经分化成具备不同特征的世系，又叫单倍型（haplotype）。

　　欧法雷尔用血型进行了比喻。我们可不想把A型血输进一个B型血的人的身体里，同样，不同世系的线粒体也不能混淆。他表示世系匹配的方式是个好办法，并且建议再进一步。他说：“我认为，我们应该尝试将捐献者的基因组进行匹配，使得有缺陷的基因能被完全替换。”

　　他还补充说，理想的解决方案是寻找一个“超级英雄”基因组，它复制得最快，又能够取代任何一个携带疾病的基因组。

　　为了找出哪些世系才是超级复制者，欧法雷尔希望与其他实验室合作，测试不同单倍型的竞争力。例如，他的实验室在去年早些时候发表了一项研究工作，证明在亲缘关系较近的基因组之间，最优秀的基因组更容易赢得竞争；而在亲缘关系较远的基因组之间，竞争更有利于会造成缺陷甚至致死的超级复制者。他说，至少有十个主要的世系足够独特，许多线粒体可被归于与这十种中的一种亲缘接近。

　　米塔利普夫说，大多数时候，对单倍型进行匹配应该能够保证成功。但他也指出，即使在这个前提下，线粒体中控制复制速度的基因组哪怕有微小的差异，也能造成意想不到的后果。他说，即使是来自同一个单倍型的线粒体，其基因也有可能发生变化，一个变化就足以引发冲突。

　　在他的研究中，米塔利普夫瞄准了一个可能决定复制速度的区域。他说，为了找到母亲的线粒体单倍型，必须对其进行全基因组测序，并且还要检查供体卵子中的这个区域，以确保它和母亲基因组中的同一区域相匹配。今天，要对一名女性的线粒体基因进行测序，只需要花上几百美元。

　　线粒体要配型，细胞核也得跟线粒体“配合”

　　未来的线粒体移植能克服这些风险吗？图片来源： Juan Gartner/SPL

　　但是，线粒体基因组之间的战争仅仅是故事的冰山一角。一些研究显示，细胞核基因也可能发生演化，以更好地配合线粒体的单倍型。如果匹配关系突然发生改变，人体的健康就可能受到影响。在果蝇和桡足动物（一类小型海洋甲壳动物）身上进行的研究显示，如果“线粒体-细胞核”关系太远，有可能引发不育，或导致健康受损。但是在某些案例中，“线粒体-细胞核”亲缘关系较远的个体状态却优于平均水平，而且有可能更加健康。

　　在《新英格兰医学期刊》（NEJM）2016年11月刊中，剑桥大学的线粒体生物学家帕特里克·钦纳里（Patrick Chinnery）撰文指出，在实验室动物身上，仅仅改变0.2%的线粒体DNA，就“足以对细胞、器官甚至机体功能产生深远的影响，这些影响会在之后的生命阶段显现出来”。米塔利普夫在研究中倒没有观察到胚胎发育受到任何影响，但他说：“细胞核基因和线粒体基因的某些特定组合之间可能会发生传达障碍。”

　　由于这些未知风险，2016年2月时美国一个专家组表示，如果线粒体治疗被批准实施，应当只移植男性胚胎，以避免经过人工修饰的线粒体种系一代代遗传下去。多数科学家支持这个提议，但澳大利亚莫纳什大学的达米安·道林（Damian Dowling）对此也持保留态度。他在果蝇身上进行的实验显示，雄性比雌性更容易受到来自线粒体移植的健康影响。由于女性的线粒体能够遗传下去，自然选择会帮助女儿们筛选出可能有害的突变，使核内基因和线粒体基因保持良好的匹配。而男性就没这么幸运：如果突变不伤害女性，只伤害男性，那么这些男性的生育能力可能会受到损害，并且死得更早。

　　这就是我们所知的“母亲的诅咒”（mother’s curse）。这个术语由新西兰奥塔哥大学的遗传学家尼尔·盖梅尔（Neil Gemmell）提出，用来描述母亲无意间传给儿子的有害遗传物质。

　　布朗大学的生物学家大卫·兰德（David Rand）最近进行了线粒体基因组交换研究，没有发现结果对男性不利。他认为替换线粒体的最终结果“非常不可预测”。生下来的孩子可能会受到疾病或者不育的困扰，也可能极其健康。我们无从得知。

　　正因如此，即使墨西哥三亲生殖的案例引发了轰动，很多专家仍然呼吁小心谨慎——然而没人理会他们的声音。根据《自然》期刊新闻栏目的报道，中国已经诞生了一个三亲婴儿，乌克兰可能很快也要迎来两个。与此同时，张进博士仍在继续鼓励墨西哥的潜在患者接受治疗，他表示：“我们受到了来自当地和海外的关注，我们欢迎大家进一步了解这种治疗手段。”

　　有人呼吁对这项技术的操作方法进行规范，费城儿童医院线粒体和表观遗传中心主任道格·华莱士（Doug Wallace）就是其中之一，不过他表示，他觉得目前没有办法给这个技术刹车。“我认为我们将看到越来越多的尝试。有些家庭将极其幸运，但有些家庭也许会成为学习样本里不幸的那一部分”，华莱士补充说。

　　华莱士说，关于线粒体的研究需要迎头赶上。他还补充说，尽管线粒体配型的想法不错，但实际操作起来并不容易。他说：“一个主要的限制条件就是找到愿意捐献卵子的女性。”而且，你需要先对一个大的群体进行普查，以便了解她们携带了怎样的线粒体DNA。

　　但是，对于迫切渴望怀孕的女性来说，这看起来仍然是可行的。华莱士补充说，线粒体移植手术也许不仅可以用来避免致命的基因突变，还可能应用到其他病人身上，比如生殖能力下降的年长女性。他说，“还没有证据表明这种方式可行”，但如果它真的可行，那么我们就找到了一种可以改变人的DNA的治疗技术，也许数万甚至数十万婴儿将通过这种方式降生。

　　华莱士补充说，这可能会对社会的未来造成长期的可见影响，而且我们仍然没有完全理解这意味着什么。

　　他说：“我觉得这是一个激动人心的可能，但也有点让人不安。”

　　编辑：游识猷

　　排版：Sol_阳阳

　　编译来源：Jill Neimark, The Mitochondrial Minefield of Three-Parent Babies

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