)编译 / 彭丽盈
随着AD发病率的升高，儿童中顽固性AD也越来越常见，那么针对顽固性AD，我们还有哪些可选的治疗方式呢？发表在2017年Archives of disease in childhood中的一篇文章，对外用药物治疗收效甚微的顽固性AD患者可采取的治疗方式进行了总结，赶快来学习下吧！
特应性皮炎（AD）是一种慢性的瘙痒性皮肤病，随着AD发病率的升高，儿童中顽固性AD也越来越常见，非皮肤科大夫对光疗、全身用药等其他方式的用法和副作用也应该有所了解。
AD管理的目标包括加强保湿、避免诱因、治疗感染、通过免疫抑制剂减轻皮肤炎症。若一线外用药和二线光疗无效或有用药禁忌，患者可能需要系统性使用免疫抑制剂控制疾病。本文将对儿童特应性皮炎的光疗、口服免疫抑制剂等的用法进行综述（包括剂量、治疗时间和副作用的监测）。
▼光疗
作用机制
光疗可减少朗格汉斯细胞的数量，诱导T细胞的衰亡、抗炎因子和免疫抑制因子的释放，也可以减少金葡菌的定植，后者可以产生超级抗原，促进T细胞增殖，使AD患者的炎症反应更加严重。
有效性
窄谱紫外线B（NBUVB）是研究最透彻也是目前治疗儿科AD最有效的光疗方法。一项队列研究表明经过24期NBUVB治疗后，儿童AD病情能有显著改善，另外一项研究则表明68%的患儿经过24期NBUVB后可以达到最小残留病灶。
用法
每一期光疗的剂量应该基于最小红斑量（指在一定的光源、距离下，特定的个体、部位接受光照后24小时产生肉眼刚可观察到的红斑所需的剂量）和/或Fitzpatrick日光反应性皮肤分型。然而，每周两次到医院进行治疗仍然较为麻烦，从而限制了其使用。现在已经有专为AD患儿开发的家庭光疗设备，也已证明了其有效性。
安全性
光疗的绝对禁忌包括着色性干皮病、系统性红斑狼疮或卟啉病。相对禁忌包括不典型痣样综合征、皮肤癌家族史、免疫缺陷、光活性药物史或电离辐射治疗史。
UVB光疗的短期副作用包括红斑、干燥病、烧灼感、瘙痒或单纯性疱疹病毒再激活。长期副作用包括雀斑、毛细血管扩张、基底细胞癌和鳞状细胞癌。UVB光疗的辐射是累积的，NBUVB光疗在儿童中的长期风险尚未清楚。由于补骨脂素加长波紫外线的长期皮肤癌风险未知，儿童中应该禁用。
▼硫唑嘌呤
作用机制
硫唑嘌呤可以转化为6-巯基嘌呤，后者经黄嘌呤氧化酶、硫嘌呤甲基转移酶、次黄嘌呤磷酸核糖转移酶等代谢。代谢产物可通过将巯基嘌呤核苷酸代谢物加入核酸中并抑制嘌呤合成从而发挥免疫抑制和细胞毒性作用。
有效性
在一项纳入了48例患儿的回顾性研究中，85%的患儿对硫唑嘌呤的治疗反应很好，且治疗反应与湿疹发作的年龄和治疗开始的年龄无关。
用法及监测
硫嘌呤甲基转移酶（TPMT）缺乏的患儿由于6-硫鸟嘌呤核苷酸的累积，发生骨髓抑制的风险较高。因此，用药前应获得基线TPMT的水平。推荐的起始剂量如下：若TPMT在15.1~26.4U/ml之间，推荐2.5mg/kg/天；若TMPT在6.3~15.1U/ml之间，推荐1mg/kd/天。如果TPMT<6.3U/mL，则不考虑使用硫唑嘌呤。
安全性
据Fuggle等人的报道，82例服用硫唑嘌呤的患儿中40%有淋巴细胞减低、中性粒细胞减低或转氨酶升高。
硫唑嘌呤超敏反应包括不适、肌痛、发热和胃肠道症状，也可能发生斑丘疹、荨麻疹、血管炎、多形性红斑或结节红斑。
▼环孢素
作用机制
环孢素通过下调某些细胞因子的转录、减少金葡菌的皮肤定植而抑制T淋巴细胞激活。
有效性
在一项涉及了600多例儿童和成人AD患者的meta分析中表明，环孢素呈剂量依赖型地降低成人和儿童中AD的严重程度。一项开放标签的前瞻性研究表明，27例环孢素治疗6周的患儿中，22例有明显的改善（相比对照组），但是，其中大多数在停止治疗后的几周内会有病情反复。
用法和监测
起始剂量推荐在2.5-3mg/kg/天，每半周增加0.5-1mg/kg/天。另外，可用高剂量（5mg/kg/天，分两次）快速诱导缓解，之后每半周减量1mg/kg/天，直到减至3mg/kg/天或最小的有效剂量。
由于长期副作用还未知，环孢素使用应尽可能持续时间短并使用最小的有效剂量。
副作用
禁忌症包括肾功能或肝功能损伤、高血压、恶性病史、癫痫、免疫缺陷、同时使用其他免疫调节药物或光疗（因为会增加皮肤恶性病变可能）、可能存在相互作用的药物使用史（包括红霉素、克拉霉素、伊曲康唑和非甾体类抗炎物质）。
副反应包括肾毒性、高血压、肝毒性、胃肠道反应、头痛、白细胞减少、贫血和流感样症状。
▼甲氨蝶呤
作用机制
甲氨蝶呤（MTX）通过抑制二氢叶酸还原酶的作用来抑制嘌呤和嘧啶合成，从而减少促炎细胞的增殖。
有效性
在一项回顾性研究中，23/30（77%）的AD患者在服用了MTX后反应很好，一项RCT研究比较了环孢素和MTX在3个月时的使用效果，认为二者有效性和安全性方面是相当的。
用法和监测
MTX可以5mg/周开始作为测试剂量，之后每周增加2.5-5mg，直到有效剂量。在症状控制良好一段时间后，剂量可以减至2.5mg/周直到最小有效剂量。推荐的有效剂量为7.5mg/周（<5岁），10mg/周（6-10岁）以及15mg/周（>11岁）。
尽管其他成人的研究推荐在MTX长时间治疗后，应该进行肝脏活检进行评估，但儿童中并无相关研究。
安全性
常见副作用包括剂量相关的恶心、口腔溃疡和一过性的肝酶升高。长期效应没有报道。
▼霉酚酸酯
作用机制
霉酚酸酯（MMF）是一种霉酚酸衍生物类的免疫抑制剂，可以通过抑制肌苷酸脱氢酶来调节免疫系统。可抑制嘌呤合成，减少B细胞和T细胞增殖。
有效性
28例使用硫唑嘌呤治疗的AD患儿中，约一半的患儿在硫唑嘌呤治疗失败或出现副作用后换成了MMF（20-40mg/kg/天），两组均有超过60%的患儿有显著的临床改善（相较对照组）。在一项回顾性研究中，近14例患儿达到了很好的治疗效果，在开始MMF治疗的8周内达到了AD的完全缓解。
使用和监测
MMF可以10-40mg/kg/天（分两次）作为起始治疗量，每周进行2-4次加量，每次增加500mg。有效剂量为20-50mg/kg/天。由于MMF作用时间滞后，可以作为其他药物快速诱导缓解后的维持治疗。
副作用
常见的副作用包括恶心、呕吐和腹部不适感（肠溶衣包裹的药剂可改善）。长期有效性和安全性尚不清楚。相比硫唑嘌呤，霉酚酸酯副作用更小。
▼其他治疗方式
其他治疗方式的证据较少。如果患者选择其他治疗方式，应坚持使用润肤剂。
▼中药
在中医的概念中，AD是由于体虚造成，导致对风、湿、热等环境因素较为敏感。一个涉及7项RCT的meta分析中表明，支持AD患儿常规使用中药的证据并不一致。主要副作用包括肝损伤、醛固酮样效应等。
▼益生菌或益生元
益生菌为可以调节肠道微生物菌群的活性微生物，益生元为可以给予某些菌种选择性生存优势的非生物类不可消化的纤维。由于益生菌通常以益生元为食物，二者通常做成混合物（合生元）协同起作用。
作用机制
益生菌可调节AD患者中的促炎或抗炎因子的产生，改变肠道微生物菌群，从而减少肠道炎症，抑制金葡菌的生长。
有效性
一项meta分析表明，围产期给予益生菌相较于产后给予益生菌对AD有保护性作用（OR=0.61，p<0.001），但由于研究所用的菌株异质性较强，难以得出结论性的推荐。一项RCT表明，使用鼠李糖乳杆菌的儿童，其AD的严重程度、累及范围等有显著改善。但另一项RCT表明益生菌与安慰剂组没有显著的差别。
▼结论
NBUVB光疗可以用于顽固性儿科AD患者。如果光疗失败，可以使用硫唑嘌呤、环孢素和MTX，通过严密监测副作用，这些药物短期内通常是安全的，且在依从性方面比外用药物治疗更好。其他治疗方式的有效性和安全性尚未可知。
资料来源
Chong JH, Koh MJA. Non-topical management of recalcitrant paediatric atopic dermatitis. Arch Dis Child Published Online First: [Feb 16, 2017] doi:10.1136/ archdischild-2016-312106
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