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1988年，毛晓彤出生于天津，毕业于中央戏剧学院。她4岁时开始学习电子琴，8岁进入学校合唱团学习声乐，12岁时钢琴水平达到五级。13岁考入北京专业院校学习国际标准舞、拉丁舞、摩登舞。
2010年，毛晓彤凭借古装悬疑动作剧《女神捕》步入演艺之路，从而崭露头角。2012年，她凭借电视剧《甄嬛传》饰演文静贤淑的瑛贵人采苹，她在戏骨云集的《甄嬛传》中不但毫不逊色，还令人眼前一亮，这时的她渐渐为观众所熟知。
随后，其领衔主演古装宫廷传奇剧《大汉情缘之云中歌》热播，而该剧的最终网络总播放量则突破了80亿次，这部剧使她在荧幕上获得广泛的关注，人气也随之暴涨。
2016年，都市爱情偶像剧《微微一笑很倾城》首播，她在剧中饰演热情爽朗的赵二喜，该剧在播出后网络播放量则突破了100亿次，并引发了颇高的网络热议度和媒体关注度，而毛晓彤个人在剧中的表现也得了广泛好评，逐渐成为深受观众喜爱的人气小花旦。
同年，11月11日，古装戏《锦绣未央》首播，毛晓彤首次挑战反派角色，饰演内心隐忍腹黑且工于心计的李常茹，准确地把控了这个角色从乖巧到狠厉的反差，这是一个心智格外成熟的女人的演出，令人又爱又恨的“李常茹”深入人心。
据悉，陈翔2014年《同行》MV中，毛晓彤与陈翔出演一对情侣。同年，陈翔和毛晓彤俩人当时因为《新神雕侠侣》合作时，俩人私下里非常的亲密。两人是从合作之后就在一起，虽然是相差一岁的姐弟恋，但是俩人相恋了。
她说过和陈翔相处简单、温暖，还坦言他们两人对待这份感情都非常认真。对此，有网友留言称，“好喜欢你们俩，一直走下去吧，好啦，一定会幸福”。
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