)血脑屏障（blood–brain barrier，BBB）功能的改变是很多神经科疾病病理生理学的核心因素，包括卒中、脱髓鞘疾病、癫痫及痴呆。然而，针对BBB与精神科疾病的关系，人们的兴趣仍相对较少。
一项8月3日发表于《柳叶刀 · 精神病学》（影响因子 11.588）的综述中，伦敦国王学院的Thomas A Pollak等系统回顾了现有文献，探讨了BBB功能异常在精神病性障碍中所扮演的角色，以及未来的研究方向。以下为作者针对BBB与抗精神病治疗的主要观点。
概述
血脑屏障（BBB）的结构
（Pollak TA, et al. 2017）
血脑屏障（BBB）与脉络丛发挥着重要的生理功能，包括物理、运输、酶促（代谢）及免疫屏障。这些屏障功能（尤其是BBB）处于动态变化中，可以对来自血液端及大脑端的各种调控信号产生快速应答。精神疾病发生发展的过程中，BBB的功能可出现显著紊乱，造成屏障功能的受损，即通透性升高或「漏了」（leaky）。
很多经典的CNS药物，包括抗精神病药，具有足够的脂溶性，可穿过BBB的内皮细胞膜进入脑内细胞间液；然而，由于外排转运体（efflux transporters）的存在，很多药物进入大脑的量显著减少。其中，P-糖蛋白（P-glycoprotein）是研究最为充分的外排转运体之一，存在于肠上皮及BBB等屏障组织中。在ATP的供能下，P-糖蛋白可将众多潜在有害的物质外排出去，进而发挥门卫的作用。
当CNS疾病患者BBB功能受损时，P-糖蛋白的功能可出现代偿性升高。
P-糖蛋白与抗精神病药
目前，抗精神病药仍是精神病性障碍的主要治疗手段；然而，三分之一的患者对此类治疗应答不佳。尽管一些证据显示，这种疗效的异质性可能与多巴胺功能的差异有关，但个体的神经生物学基础可能也扮演着角色。其中，位于肠道的P-糖蛋白可影响抗精神病药的吸收，而位于BBB的P-糖蛋白则可影响穿过BBB的抗精神病药量，故P-糖蛋白的功能差异可能与治疗应答的差异有关。
很多抗精神病药是P-糖蛋白的底物，如利培酮；尽管可能是P-糖蛋白最强的底物之一，但该药使用广泛且临床疗效确凿。P-糖蛋白其他较强的底物包括氨磺必利、阿立哌唑、奥氮平及帕利哌酮，而氯氮平及喹硫平并非其底物。其中，氯氮平不仅不是P-糖蛋白的底物，还是其抑制剂；鉴于其针对难治性精神分裂症的卓越疗效，氯氮平与P-糖蛋白的关系令人感兴趣。越来越多的证据显示，氯氮平「不走寻常路」，可能通过某种尚不明确的摄取转运体进入脑内。
一些精神病患者可能自治疗起始即对抗精神病药治疗无应答，而另一些患者则可能在治疗的过程中迁延为难治性。有人认为，后一种现象可能与精神分裂症患者P-糖蛋白活性的增强相关。
证据显示，单核苷酸多态性（SNPs）可改变P-糖蛋白的底物特异性，但不改变其外排、mRNA表达或蛋白质表达。P-糖蛋白多态性与药物动力学及药物的临床应答（包括锥体外系副作用）相关，尤其是奥氮平、利培酮及氯氮平。值得注意的是，P-糖蛋白的底物与细胞色素P450酶，尤其是CYP3A4的底物存在重叠，大部分第二代抗精神病药也是CYP450酶系的底物。
抗精神病治疗与BBB
不同的药物可穿过BBB的不同解剖学部位进入大脑。这种差异可能与疗效及副作用有关，值得进一步探讨。
另外，抗精神病药还可能破坏BBB。Elmorsy等发现，无论是经典还是非典型抗精神病药，对于BBB的内皮细胞而言可能均具有细胞毒性，在体外BBB模型中导致功能损害；Cotel等开展的研究显示，长期使用临床有效剂量的抗精神病药可导致小胶质细胞的激活及增殖。至于抗精神病药治疗是否会导致灰质体积的下降，目前尚存争议。无论是否伴有神经炎症，如果抗精神病药确可造成脑体积下降，BBB功能的损害可能是潜在的机制。
电休克治疗（ECT）可用于分裂情感性障碍及难治性精神分裂症的治疗。ECT针对BBB的效应尚不明确，但已有很多研究显示，实验性（如人工诱导）或疾病相关的惊厥可导致BBB通透性的升高。
治疗启示
若BBB的功能紊乱与精神病性障碍的发病及维持存在因果关系，预防BBB的破坏或修复已经受损的BBB或有助于防治：
? 降低外周或CNS的炎症水平可能是一个方向；
? 考虑到雌激素可促进BBB的完整性，这也可能是雌激素相关治疗为女性精神分裂症患者带来获益的机制之一；
? 间充质细胞可通过调节星形胶质细胞稳定BBB，可能会成为精神分裂症的一个有潜力的治疗手段，而这一疗法在动物模型中已获得了阳性结果。
文献索引：Pollak TA, et al. The blood–brain barrier in psychosis. Lancet Psychiatry 2017. Published Online. August 3, 2017
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