梁庆伟，解放军306医院，麻醉科，整理
谵妄(delirium)指患者出现意识、注意力、认识力和感知力的短暂波动性障碍，其特点是急性起病，常在数小时或数日内突然发生；病情波动，症状常在24 h 内出现、消失或加重、减轻，有明显的波动性。表现为麻醉手术后记忆力、抽象思维、定向力障碍, 同时伴有社会活动能力减退, 并伴有觉醒-睡眠周期紊乱和精神运动行为障碍。综合性医院的老年患者中约15 %～53 %在术后发生谵妄, 而ICU 中老年患者谵妄发生率高达70 %～ 87%。谵妄的发生经常诱发一系列不好级联反应：发生术后谵妄的患者与正常的手术患者相比其死亡率高出十倍，院内并发症的发生率高出5倍；并且更容易发生术后认知功能障碍。因此及时识别和治疗术后谵妄对于降低后并发症发生率, 改善患者(尤其是危重或老年患者)预后, 降低医疗费用具有重要意义。早在1999 年美国精神病学协会在治疗谵妄的实践指南中就推荐氟哌啶醇作为谵妄治疗的首选药物, 但会引起锥体外系症状以及QT间期延长等不良反应, 严重影响其作为一线药物的广泛使用。而苯二氮类镇静药如劳拉西泮(lo razepam)等由于其逆转性兴奋作用而被证明与谵妄症状持续时间延长和恶化相关。因此, 目前临床上尚缺乏安全和有效的治疗谵妄的理想药物。
右旋美托嘧啶(dexmedetomidine)是特异性的α2肾上腺素受体激动药,其独特的药理学作用已被证实在术后患者的镇静和镇痛中具有重要的作用,近年来的研究也发现其在预防和治疗患者术后谵妄方面的独特疗效,有望成为治疗术后谵妄的理想药物。
一、术后谵妄的诊治和预防
1.术后谵妄的发生机制
对于术后谵妄发生的确切病理生理机制的研究尚不明了, 对谵妄发病机制的主要假设集中在神经传递、炎症和长期应激的作用等方面。胆碱能缺乏、多巴胺能过量以及其他神经递质如去甲肾上腺素、5-羟色胺、γ-氨基丁酸、谷氨酸和褪黑激素等合成和分泌紊乱均与谵妄发生相关5。细胞因子包括白细胞介素-1(IL-1)、白细胞介素-2(IL-2)、白细胞介素-6(IL-6)、肿瘤坏死因子α(TNF-α)和干扰素等有可能通过增加血-脑屏障的通透性和改变神经介质传递引起谵妄6。疾病或外伤等应激因素可激活交感神经系统和下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴,导致细胞因子水平升高和慢性皮质醇增多症, 进而对海马的5-羟色胺(5-HT)的5-H T1A 受体产生有害作用引发谵妄7。
在实际工作中，谵妄的风险因素可以分为3类：
2.1患者因素
①患者年龄：研究表明谵妄常见于65岁以上的患者，年龄大于65岁以后，每增加1岁使谵妄的风险增加2%8。②基础并发症：存在各种疾病，包括糖尿病、高血压、脑梗死等。③患者基础认知功能减退：痴呆患者在住院期间谵妄发生率高达40%，发生谵妄的老年患者近70%存在认知功能障碍。
2.2急性疾病
①脓毒血症；②低氧血症：低氧血症使脑血流量降低，葡萄糖代谢功能降低使脑组织对缺氧敏感性增高导致谵妄9；③代谢紊乱：血浆蛋白降低及肌酐、尿素氮增高是谵妄的危险因素10。
2.3医源性或环境因素
①抗胆碱药物和镇静镇痛药物：阿片类，糖皮质激素和苯二氮类是谵妄的主要危险因素。抗胆碱能药物是谵妄发生的独立危险因素且可以加重谵妄的严重性8,10。②环境因素：老年人对住院后的生活环境改变一时难以适应，再加上术后的各项治疗、夜间的护理操作、病房噪声、灯光等影响均为引起谵妄的诱因9。③手术因素：术后疼痛是术后患者谵忘的独立危险因素，疼痛可严重影响术后患者的睡眠，致使患者睡眠-周期紊乱，能促使谵妄发生。另外手术时间的长短、手术类型和手术范围与术后谵妄发生有一定的联系9。④术后睡眠紊乱：谵妄的发生率与睡眠功能紊乱有关，睡眠剥夺可促使谵妄的发生9。
采取各类措施控制易患因素、预防谵妄发生是降低谵妄发病率和减少并发症的最有效策略。目前认为, 至少30 %～ 40%的老年患者术后谵妄病例是可以预防的。
在药物治疗方面, 目前用于术后谵妄治疗的主要包括抗精神病药物、苯二氮䓬类镇静药及抗抑郁药等其他药物。其中氟哌啶醇因其起效快、呼吸抑制轻、活性代谢产物少、抗胆碱能作用弱、用药途径多等优点, 被推荐为首选用药。但当剂量>3 mg/ d 时可出现锥体外系症状, 老年患者更甚, 同时由于存在Q-T 间期延长、室性心律失常、严重低血压等严重不良反应, 早已限制其在临床的广泛应用。其他非典型抗精神病药如利培酮(risperidone)、奥氮平(Olanzapine)、喹硫平(quetiapine)等也具有相似不良反应。而苯二氮䓬类镇静药如劳拉西泮等可产生呼吸抑制以及过度镇静, 同时由于其逆转性兴奋作用而被证明与谵妄症状持续时问延长和恶化相关4。目前仅用于由镇静药和酒精戒断症状诱发的谵妄、以及合并帕金森症的患者。其他药物如抗抑郁药曲唑酮等的疗效尚缺乏大规模临床试验证实。
二、右美托咪定在预防术后谵妄的临床应用
1.右美托咪定的药理特征
右美托咪定（dexmedetomidine）是一种新型的α2肾上腺素能受体激动剂，受体选择性α2∶α1为1620∶1。它可抑制交感神经兴奋性，增强迷走神经兴奋性，使血压下降，心率减慢，降低心肌氧耗；并具有镇静、镇痛、抗焦虑、催眠遗忘和麻醉作用。其镇静催眠作用的特点为：患者可被唤醒并且可合作，可唤醒状态类似自然睡眠，对呼吸无明显抑制作用11,12，且可能有神经保护作用13。术中用药可以减轻麻醉插管、麻醉苏醒拔管以及手术刺激的应激反应，减少术中麻醉剂的用量，改善麻醉恢复过程等作用。术后短期给药并不抑制患者皮质激素和ACTH 合成14。有很多研究已经表明右美托咪定可以有效用于SICU术后患者的短期辅助镇静、镇痛，帮助机械通气患者顺利脱机。Martin 等15的研究结果显示右美托咪定可减少对患者对丙泊酚和吗啡的需求。Samia等12的研究表明与丙泊酚相比，右美托嘧啶用于术后机械通气的患者更有优势：患者易于唤醒合作，并可减少镇痛药芬太尼的用量、减少血流动力学紊乱和心肌缺血的发生，且没有呼吸抑制的作用。
2.术中应用右美托咪定预防术后谵妄的研究
近年来已经逐渐认识到右美托咪定在改善患者术后认知功能障碍方面的潜在优势,并已试用于围术期的各个阶段。2005年Shukry等16对50 例接受七氟醚诱导全麻手术儿童的研究发现:术前采用0.2 μg·kg -1·h -1的右美托咪定可以降低术后急性谵妄的发生率, 同时不会延长拔管和PACU 留置时间。2009 年Maldonado 等16对90名接受心脏或大血管手术患者的研究发现,在手术结束前(胸骨关闭后)静脉使用负荷量0.4 μg/kg ,维持剂量0.2 ～ 0.7 μg·kg-1·h -1的右美托咪定, 相对于传统镇静药物丙泊酚和咪唑安定而言可以降低术后谵妄的发生率。2007 年, Kobayashi 等17对111 例ICU 谵妄患者于谵妄发生后以0.05 ～ 0.40 μg·kg -1·h -1持续静脉输注右美托咪定, 其中102 例患者于治疗4h 后获得良好的镇静, 尤其值得指出的是其中30 例低氧血症患者的呼吸频率、潮气量、动脉血气以及氧合指数等指标均未因用药而恶化。
3．右美托咪定的不良反应
通过401例患者的第三阶段临床研究发现右美托咪定最常见的不良反应依次为:低血压(30%)、高血压(12 %)、恶心(11 %)、心动过缓(9 %)、口干(3%)。
右旋美托嘧啶对心血管系统具有双相调节功能。动物实验显示, 缓慢低剂量静注右美托咪定100 ～ 300 μg/kg对α2肾上腺素受体具有选择性, 通过激动突触后膜α2受体抑制交感神经的活性, 从而引起血压下降和心率轻度下降。而缓慢地高剂量静脉注射1000μg/ kg 或快速静脉注射则同时对α1 或α2肾上腺素受体起作用, 可引起血压的明显升高和心率下降。10例健康人研究中发现, 增加右美托咪定的浓度能减慢心率和降低心输出量, 同时伴有血压(先升高后下降)的双相变化, 降低右美托咪定的浓度, 可使平均动脉压下降, 血压波动减少。研究还发现当右美托咪定缓慢输注>30 min, 低血压的发生率明显降低。虽然心动过缓发生率不高, 但要警惕发展成为心脏停搏18。因此, 为避免心血管不良反应的发生, 推荐使用右美托咪定应从较低负荷剂量(1μg/ kg)开始, 同时应避免快速静脉推注。
3.右美托咪定的作用机制
有两个理论可以解释右美托咪定组术后谵妄的发生率更低的原因。
第一个理论依据是右美托咪定有内在的“谵妄保护效应”。这个药物的特殊特性可能有这样的效应。①研究发现谵妄的多个神经递质传导通路破坏增加19。右美托咪定发挥其镇静作用是通过阻断一个神经递质，去甲肾上腺素与α2B肾上腺素能受体结合。右美托咪定可与脑部、脊髓和全身的去甲肾上腺素受体结合。②右美托咪定的突触前去甲肾上腺素能递质效应。去甲肾上腺素能系统的改变是谵妄的可能原因。在一些谵妄状态伴有游离MHPG的血浆浓度升高19。③右美托嘧啶镇静时没有呼吸抑制作用12。研究表明中枢神经系统的低氧血症和缺氧是导致谵妄的生物分子紊乱的关键事件。④右美托咪定没有明显的抗胆碱能效应，而有轻微的胆碱能效应。而已经证明了谵妄的形成和抗碱能药物有很大的关系。⑤一些研究表明术后用右美托咪定镇静可以减少阿片类药物的需求，平均降低40%15。而研究表明阿片类药物的使用和谵妄的发生有直接的关系。⑥在ICU 右美托咪定可以促使产生一个更接近生理状态的睡眠-觉醒周期11。这很重要，因为睡眠剥夺和破坏可促使谵妄的发生。最后，在动物缺血模型和人类心脏手术中显示右美托咪定有神经保护作用14。
右美托咪定作为一种新型的镇静药物用于术后患者的短期镇静, 其可控性好、呼吸抑制轻、血流动力学稳定等优点已得到充分肯定,同时其在防治术后认知功能障碍方面的潜在作用也正被逐渐认识。但目前关于该药在术中使用的研究大多只是描述药物的药代动力学和药效动力学特性、对生命体征的影响等, 对于其在治疗术后谵妄等认知功能障碍方面尚缺乏大规模的前瞻性随机对照研究。此外, 该药物的非镇静效用是否会对患者造成潜在的伤害? 例如, 右美托咪定的交感阻滞作用是否会进一步影响那些氧输送能力降低或组织氧需求高的危重患者的氧供需平衡? 长时间(>24 h)使用右美托咪定对于人体各器官和系统(如肾上腺皮质激素的合成和分泌)是否会产生远期的不利影响? 人们目前对这方面问题的研究远不够深入, 尚有待更长时间、更深层面的研究以更客观、全面地评价该药在围术期镇静镇痛以及术后认知功能障碍防治方面的地位和作用。